Drug-target identifiziert, die für die Chemotherapie-resistenten Eierstockkrebs, Brustkrebs

Menschen, die Erben, der eine fehlerhafte Kopie der sogenannten „Brustkrebs-Gene“ BRCA1 und BRCA2 ein hohes Risiko von Krebs. Etwa 10 Prozent der Brustkrebs-Fälle und 15 Prozent der Ovarialkarzinome zurückverfolgt werden können, um ein Fehler in einem dieser Gene.

Eine Klasse von Medikamenten bekannt als PARP-Inhibitoren wurde entwickelt, um Ziel-Tumoren mit Defekten BRCA-Gene. Verkauft unter Markennamen wie Lynparza, Rubraca und Talzenna, die Drogen angeboten neue Hoffnung für Menschen mit Eierstock-oder Brustkrebs. Aber in den fünf Jahren seit der erste wurde genehmigt, PARP-Inhibitoren haben nicht gelebt, bis zu Ihrem Versprechen. Tumoren in der Regel schrumpfen, wenn die ersten Treffer mit einem PARP-inhibitor, aber Sie bald resistent geworden, und der Krebs kehrt zurück.

Jetzt Forscher gefunden haben können, einen Weg zur Verbesserung der Wirksamkeit der Chemotherapie bei Patienten mit Brust-oder Eierstock-Krebs, die durch die BRCA-Defekten. Forscher an der Washington University School of Medicine in St. Louis identifiziert, die ein paar Gene, die parallel zu BRCA. Klopfen die Gene erhöht Tumorzellen‘ die Anfälligkeit für eine giftige Chemikalie—und möglicherweise für Chemotherapie-Medikamente als gut.

„Frauen, die Behandlung mit PARP-Inhibitoren in der Regel in remission gehen relativ schnell, aber eine Menge von diesen Krebsarten dann resistent geworden zum Teil, weil es andere Proteine in der Zelle, die Ausgleich für das fehlen von BRCA“, sagte Andrea Byrum, ein student und der Studie co-erste Autor. „Wenn wir das Ziel, diese anderen Faktoren, die wir vielleicht in der Lage sein, um den tumor empfindlich auf diese Medikamente wieder.“

Die Ergebnisse sind online in der Journal of Cell Biology.

BRCA hilft bei der Reparatur beschädigter DNA, die Abwehr die Fehler, die drohen, zu verwandeln normale Zellen in Krebszellen. Wenn eine person hat eine BRCA-gen, das nicht richtig funktioniert, seine oder Ihre Zellen kämpfen, um Verletzungen zu heilen, um Ihre DNA. PARP-Inhibitoren knock out ein weiterer arm der Zelle die DNA-Reparatur-system. Zusammen, eine fehlerhafte BRCA-gen und ein PARP-inhibitor lassen sich Tumorzellen mit einem fatalen Unfähigkeit zu reparieren DNA-Schäden und die Zellen sterben.

Aber die DNA-Reparatur-system ist Komplex und redundant, und einige Tumorzellen mit nicht funktionierenden BRCA-Gene sind in der Lage, effektiv wiederherstellen BRCA-Funktion durch die Förderung ein weiterer Aspekt des Systems. Das ist, wo dieser neuesten Studie kommt. Die Wissenschaftler fanden einen Weg, um Tumorzellen, die BRCA handeln, wie Sie nicht so dass Sie mehr können, einfach getötet. Ihre Ergebnisse weisen den Weg zu machen, resistente Tumorzellen anfällig für PARP-Inhibitoren wieder.

Nima Mosammaparast, MD, Ph. D., Assistenzprofessor der Pathologie und Immunologie, Byrum, und Kollegen fanden heraus, dass ein Komplex der Proteine TPX2 und Aurora-A könnte imitieren die Auswirkungen der BRCA-Proteine.

„Wenn Sie verlieren, dieser Komplex, es ist wie Sie verlieren BRCA“, sagte Mosammaparast, die Studie leitende Autor. „Das schöne ist, es gibt Inhibitoren, Aurora A, die bereits in klinischen Studien für andere Arten von Krebs wie Lymphom und Melanom. Wir kombinieren könnte einem Aurora-inhibitor und ein PARP-inhibitor effektiver ansprechen diese Krebsarten. Ich arbeite daran, die Finanzierung zu tun, eine solche Studie.“

Darüber hinaus fanden die Forscher, dass die Zellen benötigt, die komplexe und BRCA-Proteine optimal schützen, deren DNA wie die Zellen teilen. Co-senior-Autor Alessandro Vindigni, Ph. D., co-erste Autor Denisse Carvajal-Maldonado, Ph. D., beide von der Saint Louis Universität, behandelten menschlichen Zellen mit einem DNA-schädigenden chemischen und Messen die Längen der Replikation von DNA-Strängen. Die Stränge wurden kurze, wenn entweder die komplexe oder BRCA fehlte, und viel kürzer, wenn es beide waren, was darauf hinweist, dass die Zelle wurde nicht zum Schutz Ihrer DNA.

„Wenn Sie nicht über BRCA und Sie hemmt diesen Komplex, es könnte potenziell katastrophale Folgen für den tumor,“ Mosammaparast sagte.

Defekten BRCA-Gene erhöhen das Risiko, nicht nur Brust-und Eierstockkrebs, aber die Prostata-und Bauchspeicheldrüsenkrebs sowie. Einen Weg zu finden, um Resistenzen vorzubeugen oder wiederherstellen Empfindlichkeit gegenüber PARP-Inhibitoren verbessern könnten Therapie-Optionen für viele Menschen.