Die Forschung wirft die Hoffnung auf neue Therapien für chordom, ein seltener Knochen-Krebs

Chordom ist buchstäblich ein one in a million Krebs, mit wenigen effektiven Behandlungsmöglichkeiten. Ein neues Verständnis der Biologie hinter dieser tumor, der Typ bringt neuartige Möglichkeiten, Licht.

Eine Partnerschaft Paarung Wissenschaftler aus verschiedenen Forschungseinrichtungen und eine gemeinnützige Organisation, die sich um eine seltene Krebserkrankung beginnt Früchte zu tragen, laut einer Studie veröffentlicht in Nature Medicine. Die Studie—eine Kombination von genetischen und klein-Molekül Experimente in der cell-line-und Tier-Modellen—zeigt eine mögliche molekulare workaround für die Behandlung von chordomas, eine Familie von Tumoren der Wirbelsäule, des Kreuzbeins und der Basis des Schädels, mit Therapien, die indirekt stören diese Tumoren‘ die Definition der genetischen Fehler.

Jedes Jahr, chordomas erscheinen in etwa jeder Millionen Menschen. Diese Krebsarten sind gedacht, um auftreten von Zellen aus dem notochord, der Stab des Gewebes, die in Embryonen wirkt wie ein junge Wirbelsäule. Chordom-Patienten in der Regel eine Operation und Strahlung, aber die Tumore kommen oft zurück nach der Behandlung.

Chordom und notochord-Zellen teilen eine Besonderheit: hohe expression eines transkriptionsfaktors namens brachyury. Brachyury ist aktiv vor allem in der embryonalen Zellen, was darauf hindeutet, dass chordomas bilden kann, da der Faktor anhält oder reaktiviert bei Erwachsenen Zellen, wenn Sie schweige.

Fehlen systematische Kenntnisse aufweisen die Genetik, doch die Wissenschaftler waren unsicher, brachyury ist wahr biologische Bedeutung. Was nötig war, war eine vollständige Liste der chordom-genetische Abhängigkeiten—die Gene der tumor braucht, um zu überleben, die Schwachstellen darstellen, könnte die tiefere Einblicke in die Krebs-Biologie sowie lenkbar Behandlung Ziele.

Füllung dieser Lücke liegt im Herzen der eine Beziehung zwischen dem Broad Institute, Baylor College of Medicine, Dana-Farber Cancer Institute, Massachusetts General Hospital, und der Chordom Foundation, eine gemeinnützige Organisation arbeiten, um die Beschleunigung der Entwicklung von neuen chordom-Behandlungen. Im Jahr 2015 wird die Stiftung eine Partnerschaft mit der Studie entsprechenden Autoren—Umfassende core-Instituts-Mitglied Stuart Schreiber, Broad research scientist Tanaz Sharifnia, Baylor Charles Lin, und die Breite Alaun Joanne Kotz (jetzt Jnana-Therapeutika)—und Ihren Mitarbeitern, systematisch die Sonde aufweisen die Biologie und eröffnen neue therapeutische Möglichkeiten.

„Diese Arbeit benötigte know-how über ein Spektrum von Bereichen: Genetik, Chemie, Epigenetik, und chordom Biologie“, sagte Sharifnia, wer arbeitet in der Schreiber-Labor und den Grundzügen der Chemischen Biologie und Therapeutika-Science-Programms. „Wir hatten das Glück, Mitarbeiter in jedem dieser Bereiche zusammen kommen und einen Beitrag zu der Studie.“

Sondieren Schwächen

Das Forscherteam begann mit einer Reihe von Genom-Skala CRISPR-basierte ko-screens, tests, die Messen, wie klopfen aus über 18.500 Gene individuell betroffenen zwei chordom-Zelllinien. Interessanterweise, der Daten ergab, chordom top-genetische Abhängigkeit zu T: das kodierende gen brachyury.

Gleichzeitig wird das team abgeschirmtes fast 460 klein-Molekül-verbindungen in der chordom-Zellen, auf der Suche nach weiteren hinweisen über die tumor-Biologie. Einige der wirksamsten verbindungen in Ihrer Studie, mischte sich mit einer Reihe von transkriptionellen cyclin-abhängigen Kinasen (CDKs)—Enzyme, die Hilfe der Polizei und gen-Transkription genannt, CDK7, CDK9, CDK12 und CDK13. Unterstützt werden diese Ergebnisse, die Gene für die drei Enzyme wurden auch für eine hohe chordom genetische Abhängigkeit Liste.

Die vier markierten CDK-Enzyme spielen auch eine aktive Rolle bei der Regulierung der gen-Aktivität, und neigen dazu, sich zu sammeln und um super-Enhancer: große, Dichte Cluster von nicht-kodierenden, Gens-Regelung DNA, die Einfluss auf ganze Programme der Genexpression. Und wenn das team zugeordnet chordom regulatorischen Genom, Sie tatsächlich gefunden, die eine große super-enhancer überlappen brachyury eigenen gene, T.

„Das finden der T-assoziierten super-enhancer war spannend, da es offenbart sich ein möglicher Mechanismus, wie chordom-Zellen regulieren brachyury,“ Sharifnia sagte. „Es gab uns auch eine Idee, wie wir vielleicht Ansatz brachyury als ein therapeutisches Ziel.“

Unter den indirekten Weg

Transkriptionsfaktoren wie brachyury sind äußerst schwer zu kontern direkt. Jedoch, chordom die Abhängigkeit von brachyury und die putativer CDK-Enzyme, und Ihre Konvergenz, um dieses key-super-enhancer, hob eine quälende Frage: Könnte putativer CDK-targeting-Drogen—von denen einige bereits in klinischen Studien—Behandlung aufweisen, wobei die Zellen aus der Produktion von brachyury in den ersten Platz?

Cell-line-und Tier-Modell-tests wies auf ja, mit einer chemischen Substanz namens THZ1 (die Blöcke, die CDKs 7, 12, und 13) deutlich schrumpfend Tumoren in Mäusen mit chordom. Die Ergebnisse, wenn validiert wurde, weitere Studien lassen vermuten, dass die THZ1 oder ähnlichen Medikamenten könnte wertvolle Optionen für die Behandlung von chordom-Patienten.

„Unsere Studien liefern einen ersten umfassenden Blick auf chordom Biologie und Schwachstellen“, sagte Schreiber. „Diese Erkenntnisse, gekoppelt an Fortschritte im Bereich der chemischen Biologie, sofern Sonde verbindungen, die wir denken konnte, einen mächtigen Schritt in Richtung Therapeutika profitieren können chordom-Patienten, insbesondere diejenigen mit Fortgeschrittener Erkrankung.“

Patienten, die den Weg

Sharifnia weist darauf hin, dass chordom-Patienten tief und begeisterte Beteiligung an jedem Punkt in der Studie war ein wichtiger Faktor für den Erfolg eines Teams.

„Diese Studie war nur möglich, weil chordom-Patienten und Ihre Familien nicht nur unterstützt, die funktionieren, aber hatte eine Stimme, die in der wissenschaftlichen Richtung, die wir nahmen, einen, den wir alle gehofft führen könnte, zu rasche klinische Umsetzung“, erklärte Sie. „Sie trat unsere wissenschaftlichen Tagungen und verbrachte Zeit mit uns auf der Breite. Die Teilnahme am Projekt hat uns gelehrt, dass Wissenschaftler und Patienten machen große Verbündete, wenn es um die Untersuchung von einem seltenen Krebs.“