Wissenschaftler identifizieren gen Beitrag zur Prostata-Krebs-drug-Resistenz

Forscher haben entdeckt, wie ein gen beteiligt bei der Regulierung der Hormon-Rezeptoren beitragen kann zu Resistenzen in einigen Prostata-Krebs-Patienten.

Ihre Ergebnisse, veröffentlicht in eLife, deuten darauf hin, stören die spezifische Aktivität des GREB1 gen könnte untersucht werden, die für die Entwicklung effektiver Therapien in der Zukunft.

Androgene, männliche hormone, fördern das Wachstum von Prostata-Krebszellen. Hormon Therapien (oder ‚ANTIANDROGENE‘) wurden entwickelt, um dem entgegenzuwirken-Aktivität. Diese Behandlungen, die sich an ein protein-Molekül, aktiviert das Hormon—der androgen-rezeptor (AR) – wirksam gegen fortgeschrittenen Prostata-Krebs, sondern werden behindert durch eine Art von Droge-Widerstand genannt Kastration-resistenten Prostatakrebs (CRPC). Die häufigste Ursache dieser Resistenz ist eine Steigerung sowohl in der Menge und Aktivität des AR.

Frühere Studien haben gezeigt, dass Erhöhungen oder Mutationen im AR sind in über 50% der CRPC-Patienten, und, dass eine Zunahme der AR zugeordnet sind, eine größere Beständigkeit gegen die next-generation-AR-Hemmer: abiraterone und enzalutamide.

„Studien haben auch gezeigt, einige Unterschiede in der AR-Aktivität in der Prostata-Krebs,“ erklärt ersten Autor Eugine Lee, Research Fellow Charles Sawyers lab am Memorial Sloan Kettering Cancer Center, USA. „Vor allem diese Unterschiede auftreten, in der Abwesenheit von genetischen Veränderungen im AR, die in der Regel nur in CRPC. Eine mögliche Erklärung ist, dass die AR-Aktivität wird gefördert durch coactivators—andere Gene und Proteine, die helfen, die Funktion des AR—und wir wollten sehen, ob dies der Fall ist.“

Lee und Ihr team zunächst isoliert Prostata-Krebs-Zellen mit niedrigen versus hohen AR-Aktivität. Sie fanden heraus, dass diejenigen mit hohen AR-Ausgabe einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber enzalutamide, in der Abwesenheit von Veränderungen in der AR-protein-expression.

Sie weiter identifizierten drei Gene, die waren am aktivsten in Zellen mit hoher AR-Ausgabe: GREB1, KLF8 und GHRHR. „Dieser Gene, die wir priorisiert GREB1 für weitere Untersuchungen, denn es hat eine höhere expression in primären Prostatatumoren mit hohen AR-Aktivität,“ sagt Lee.

Die Analyse ergab, dass GREB1 erhöht die AR-Aktivität durch eine neuartige zwei-Teil-Mechanismus: es bindet AR und fördert seine Aktivität durch die Rekrutierung von AR coactivators (Enzyme wie EP300/CBP); und es verbessert die Leistungsfähigkeit von AR-Bindung an die DNA, die eine weitere Verbesserung der AR-Aktivität. Wichtiger ist, das team festgestellt, dass die Hemmung GREB1 umgewandelt Zellen mit einem hohen AR-Ausgabe zu einem low-output-Zustand, und verbessert die Wirksamkeit von enzalutamide Behandlung.

„Insgesamt unsere Ergebnisse implizieren GREB1 als ein Verstärker von AR-Tätigkeit, trägt zu Prostatakrebs progression und fördert antiandrogen Widerstand im krankheitsmodell“, schließt senior-Autor und Howard Hughes Medical Institute Investigator Charles Sawyers, den Vorsitzenden des Menschen Onkologie und Pathogenese Programm am Memorial Sloan Kettering Cancer Center.