Mithilfe von Mathematik zu helfen, Behandlung von Alzheimer, Parkinson und andere Krankheiten

Protein-aggregation,—in denen fehlgefaltete Proteine verklumpen zu großen Fibrillen—wurde Verwicklung in vielen Krankheiten, einschließlich Alzheimer, Parkinson und Typ-II-diabetes. Während die genaue Rolle, die diese Fibrillen spielen bei Krankheiten, die nicht vollständig verstanden, viele der aktuellen Behandlungen für Krankheiten wie Alzheimer und Parkinson Ziel der aggregation-Prozess. Allerdings finden die richtige Behandlung Protokolle für diese Medikamente, die giftig sein können in hohen Dosierungen, ist eine Herausforderung.

Kürzlich haben Forscher von der Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences (SEAS) ein Modell entwickelt, um besser zu verstehen, wie Medikamente hemmen das Wachstum von protein-Fibrillen, bietet einen Leitfaden für die Entwicklung effektiver Strategien zur Ziel-protein aggregation diseases. Die Forscher fanden, dass verschiedene Medikamente Zielen auf unterschiedliche Stadien der protein-aggregation und der Zeitpunkt Ihrer Verwaltung spielt eine wichtige Rolle bei der Hemmung Härchen Wachstum.

„Unsere Forschung unterstreicht die Bedeutung des Verständnisses der Beziehung zwischen der chemischen Kinetik der fehlfaltung von Proteinen, die Mechanismen, durch die Medikamente hemmen die protein-aggregation, und der Zeitpunkt Ihrer Verwaltung“, sagte L Mahadevan, der Lola England de Valpine Professor für Angewandte Mathematik, Organismische und Evolutionäre Biologie und der Physik an der Harvard University. „Mit der Vereinbarung könnten wichtige Implikationen für die intervention-Protokolle, um zu verhindern, dass die pathologische protein-aggregation.“

Protein-aggregation umfasst eine Reihe von Schritten, beginnend mit dem, was heißt primäre Keimbildung, in dem die fehlgefalteten Proteine ergeben zusammen ein Härchen, die dann verlängert. Wenn eine kritische Anzahl von Fibrillen gebildet wird, die aggregation beschleunigt durch einen Prozess bekannt als sekundäre Keimbildung, was zu exponentiellem Wachstum. Der erste Schritt im Zusammenhang mit der Bildung der Fibrillen ist sehr langsam, in der Regel mehrere Jahrzehnte, was auch erklären könnte, warum die Alzheimer-Krankheit ist häufiger bei Menschen im Alter. Sobald jedoch die ersten Fibrillen gebildet werden, die Krankheit kann die Fortschritte sehr schnell.

Mit Hilfe von mathematischen Methoden aus-control-Theorie, kombiniert mit der Physik der Eiweiß-aggregation, die Forscher aus der theoretischen Vorhersage, wie und Wann man eingreifen mit Medikamenten.

Um zu testen, Ihre Ergebnisse, die Forscher untersuchten bisher publizierten Daten über die Wirksamkeit von Medikamenten in einem Modell-Organismus, der Runde Wurm C. elegans, wo man auslösen kann die Bildung von Amyloid-b, einer falsch gefalteten protein im Zusammenhang mit der Alzheimer-Krankheit. Die Behandlung erfolgt mit zwei verbindungen, die hemmen die Bildung von Amyloid-b: Bexaroten und DesAb29-35.

Die Forscher fanden, dass die Wirksamkeit von Medikamenten hängt davon ab, ob die Substanz hemmt die primäre oder sekundäre Keimbildung die Keimbildung. Bexaroten, zum Beispiel, hemmt selektiv die primäre Keimbildung das passiert früh in der Krankheit während der DesAb29-36 hemmt die sekundäre Keimbildung, dass passiert, später.

In der Abwesenheit von Drogen, Amyloid-b-aggregation verursacht Lähmung der Würmer. Wenn Bexaroten gegeben wurde, bei Ausbruch der Krankheit in den Larvenstadien, veröffentlichten Daten zeigen, dass gab es eine deutliche Erholung der Wurm Mobilität. Die Daten zeigten auch, dass DesAb29-36 war effektiver, wenn Sie verabreicht später im Fortschreiten der Krankheit.

„Durch die Kombination der bekannten Konzepte aus zwei verschiedenen Feldern, die Kinetik der protein-aggregation und der Theorie der optimalen Steuerung, wir verknüpften molekularen Maßstab Phänomene zu macroscale Strategien mit Relevanz für ein echtes, praktisches problem,“ sagte Mahadevan.

„Unser Ansatz stützt sich auf ein detailliertes Verständnis der aggregation-Prozess und verwendet dieses Verständnis zu design, Rational zu möglichen Strategien, ist einzigartig“, sagte Thomas C. T. Michaels, ein postdoctoral fellow an der Harvard-Universität und co-erste Autor der Studie zusammen mit Christoph Weber, wer war ein postdoctoral fellow an der Harvard und ist jetzt ein junior group leader an den Max-Planck-Institut für Komplexe Physikalische Systeme in Dresden, Deutschland. „Es wird den Menschen ermöglichen, zum testen der Wirksamkeit verschiedener verbindungen gegen aggregation unter optimalen Bedingungen in der drug discovery und drug-screening-Ebene. Von diesen optimalen Bedingungen konnte man dann extrapolieren optimale Bedingungen für einen Versuch. Also, in diesem Sinne unsere Arbeit könnte helfen, die Samen Potenzial Studien.“