Wie ApoE4 gefährdet das Gehirn
Apolipoprotein E (ApoE) ist eine Art, wie ein Lieferservice für das menschliche Gehirn. Es versorgt die Neuronen mit wichtigen Nährstoffen, u.a. mit mehrfach ungesättigten Fettsäuren—die Bausteine der Membranen um die Nervenzellen. Darüber hinaus sind bestimmte ungesättigte Fettsäuren umgebaut werden, die so genannten endocannabinoide. Diese sind körpereigene signalstoffe, die Steuern viele Funktionen des Nervensystems wie z.B. Gedächtnis, sondern auch die Steuerung der Immunabwehr und schützt so das Gehirn vor Entzündungen.
Die ApoE-Fracht erreicht die Neuronen über eine Membran rezeptor namens sortilin. In einem Prozess, der als Endozytose, sortilin bindet ApoE und transportiert es in das innere des Neurons, die durch einstülpungen der Zellmembran. Die Interaktion von ApoE und sortilin hat einen großen Einfluss auf unser Gehirn und Gesundheit: Wenn nicht genügend mehrfach ungesättigte Fettsäuren erreichen die grauen Zellen, Sie beginnen zu verkümmern und werden anfällig für Entzündungen.
Aber nicht alle ApoE ist die gleiche. Es gibt drei gen-Varianten in Menschen: ApoE2, ApoE3 und ApoE4. Sie unterscheiden sich nicht in Ihrer Funktion, den Transport von Lipiden. Die Fähigkeit zur Bindung an sortilin ist auch das gleiche, in allen Varianten. Allerdings, Menschen, die tragen das E4-Variante haben 12-mal höheres Risiko, an Alzheimer zu erkranken als diejenigen mit der E3 bilden. Etwa 15% der Menschen tragen ApoE4.
„Warum ApoE4 erhöht das Risiko von Alzheimer-Krankheit ist eine der zentralen Fragen in der Alzheimer-Forschung“, sagt Professor Thomas Willnow, die für viele Jahre wurde die Untersuchung der Entstehung neurodegenerativer Krankheiten am Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC). Willnow ist auch verbunden mit der Charité – Universitätsmedizin Berlin und der Universität Aarhus.
ApoE4 wird verhindert, dass das recycling von sortilin
Eine Studie von Willnow s lab hat nun eine mögliche Erklärung dafür, warum ApoE4 stellt so eine Gefahr für das Gehirn. Der führende Autor der Studie, die kürzlich veröffentlicht wurde in der Zeitschrift der Alzheimer-& Demenz, wird Dr. Antonino kurz Asaro von der MDC. Die Studie ergab, dass in der E3-Variante, Endozytose reibungslos funktioniert: Sortilin bindet an die lipid-beladenen ApoE3. Nach der Hinterlegung seiner Ladung innerhalb der Neuronen, sortilin zurück an die Zelloberfläche zu binden, neue ApoE. Dieser Vorgang wiederholt sich viele Male pro Stunde, damit die Versorgung von Neuronen mit ausreichenden Mengen von essentiellen Fettsäuren.
Es kommt zu einem Stillstand, jedoch bei ApoE4 beteiligt ist. Wenn sortilin bindet ApoE4 und transportiert es in das neuron Innenraum, der rezeptor Klumpen im inneren der Zelle. Es ist nicht zurück zu der Oberfläche der Zelle, und der Endozytose-Prozess kommt zum Stillstand. Schließlich, immer weniger Fettsäuren aufgenommen werden, die grauen Zellen nicht schützen kann, selbst, und entzündet. Als ein Ergebnis, Sie sind anfällig für den Zelltod, wie der Alterungsprozess einsetzt, und schließlich sterben. Das Risiko der Entwicklung der Alzheimer-Demenz erhöht somit drastisch.
„Wir verwendeten eine benutzerdefinierte Maus-Modell zur Simulation der menschlichen lipid-Stoffwechsel“, Willnow erläutert. Sein team erreicht dies durch die Zucht der transgenen Mäuse produzieren das menschliche ApoE-Varianten, entweder ApoE3 oder ApoE4. Die Forscher dann studierten die lipid-Zusammensetzung der Gehirn der Mäuse per Massenspektrometrie, einer Technik, die für die Analyse von Atomen und Molekülen. Sie fanden, dass die lipid-Zusammensetzung war gesund in das Gehirn von Mäusen mit ApoE3 mit ausreichenden Mengen an ungesättigten Fettsäuren und endocannabinoide. Im Gegensatz dazu, die Gehirn-Zellen der E4-Mäusen nicht genügend Lipide. Unter dem Mikroskop sahen die Forscher, dass in der ApoE4-Mäusen der Membran-Bläschen, die normalerweise bringen sortilin aus der Zelle Innenraum zurück an die Zelloberfläche bekommen hatte, stecken in der neuron—ein Zeichen dafür, dass ApoE4 verursacht hatte den rezeptor zu Klumpen auf.
Einen möglichen neuen Ansatz für Alzheimer-Therapeutika
„Diese Erkenntnis könnte die Grundlage für eine neue Strategie zur Behandlung von Alzheimer,“, sagt Willnow. Menschen mit dem E4-Variante behandelt werden könnten, mit einem Wirkstoff, der verhindert, dass ApoE4 durch den rezeptor sortilin zu Klumpen auf. Solche Agenten sind bereits erprobt in neuron-Kulturen.