Neuartige Verbindung, die ist vielversprechender Kandidat für Alzheimer Krankheit
Eine neu identifizierte Substanz ein vielversprechender Kandidat für die Hemmung der Produktion des amyloids, die abnorme Proteine, bilden toxische Klumpen, sogenannte Fibrillen, im Gehirn von Patienten mit Alzheimer-Krankheit. Wie heute veröffentlicht in der Royal Society of Chemistry die Chemische Kommunikation, die Verbindung, bekannt als „C1″—verwendet einen neuartigen Mechanismus, um effizient zu verhindern, dass das Enzym gamma-sekretase aus der Produktion von amyloids.
Amyloid-Fibrillen sind überwiegend bestehend aus dem Peptid beta-Amyloid, die entsteht, wenn Enzyme, einschließlich der gamma-sekretase, machen Schnitte, die das amyloid-Vorläufer-protein gefunden in hohen Konzentrationen die Membran der Gehirnzellen. C1 ist eine kovalente gamma-sekretase-Hemmer, der blockiert die active site, die auf die Vorläufer-protein, wo die gamma-sekretase binden würde, um Sie zu transformieren in amyloids, anstatt—wie traditionell-Enzym-Hemmer zu tun—die Blockierung der aktiven Seite auf die gamma-sekretase selbst.
„Historisch, arzneimittelstudien für gamma-sekretase-Inhibitoren gescheitert, weil die klassischen Enzym-Hemmer haben schwere Nebenwirkungen. Sie hielten alle die normalen Funktionen des gamma-sekretase“, sagte Chunyu Wang, ein professor von biologischen Wissenschaften und Mitglied des Zentrums für Biotechnologie und Interdisziplinäre Studien (CBIS) am Rensselaer Polytechnic Institute. „Unsere Verbindung bindet an die Spaltung Website des precursor-proteins statt, die das Enzym selbst, das kann viele Probleme vermeiden, verbunden mit traditioneller Enzym-Hemmer.“
Im Jahr 2018, mit Unterstützung der Warren Alpert Foundation, Wang begann, Drogen-screening zur Identifizierung einer Verbindung, die Ziele des amyloid-Vorläufer-protein Substrat, das würde blockieren die Aktivität von gamma-sekretase beteiligt amyloid-Produktion, während es für alle anderen Funktionen. Er begann die Suche mit „in silico-screening“ mit Hilfe von computer-Modellierung zu testen, zig Millionen von verbindungen.
C1 war einer von mehreren Kandidaten, die sich aus, dass das screening. Wie beschrieben in der Papier -, C1-Blöcke amyloid-Produktion mit hohen Effizienz, wenn vorhanden bei micromolar Konzentrationen, sowohl im Reagenzglas und in Zellkulturen. Die Forschung ist zum patent angemeldet.
C1 ist eine kovalente inhibitor, dh es bildet eine Chemische Verbindung mit seinem Ziel. Wang sagte, dass, weil Ihre dauerhafte Bindung, kovalente Inhibitoren sind haltbarer als Ihre nicht-kovalente Kollegen. Kovalente Inhibitoren machen etwa ein Drittel des Drogen-Markt, obwohl Sie traditionell angesehen als mit einem höheren Risiko einer immun-Reaktivität. In den letzten Jahren, gibt es Schwankung in der Entwicklung von kovalenten Inhibitoren, wie mehr sehr spezifische kovalente Inhibitoren zeigte eine hervorragende Wirksamkeit gegen anspruchsvolle Wirkstoff-targets.