Die Ausrichtung auf eine blutstammzell-Untergruppe zeigt anhaltende, therapeutisch relevante gene Bearbeiten
In einem Papier veröffentlicht in der Juli-31-Ausgabe von Science Translational Medicine, Forscher am Fred Hutchinson Cancer Research Center verwendet CRISPR-Cas9, zu Bearbeiten langlebigen Blut-Stammzellen zum umkehren der klinischen Symptome beobachtet, die mit mehreren Blut-Erkrankungen, einschließlich Sichelzellanämie und beta-Thalassämie.
Es ist das erste mal, dass Wissenschaftler haben speziell bearbeitet die genetische make-up einer spezialisierten Untergruppe von Erwachsenen mit Blut-Stammzellen sind die Quelle aller Zellen im Blut und Immunsystem.
Der proof-of-principle-Studie deutet darauf hin, dass die effiziente Modifikation von gezielten Stammzellen könnten zur Senkung der Kosten von gen-editing-Behandlungen für Blut-Erkrankungen und anderen Krankheiten, während die Verringerung der Risiken von unerwünschten Wirkungen, die auftreten können, mit einer weniger diskriminierenden Ansatz.
„Durch den Nachweis, wie diese ausgewählte Gruppe von Zellen können effizient bearbeitet für eine Art von Krankheit, die wir hoffen, dass wir den gleichen Ansatz für Krankheiten wie HIV und bestimmte Krebsarten“, sagt senior-Autor Dr. Hans-Peter Kiem, Direktor des Stammzellen-und Gen-Therapie-Programm, und Mitglied des Klinischen Forschungs-Abteilung an Fred-Kaninchenstall.
„Auf diesem Teil der Stammzellen könnte möglicherweise helfen, Millionen von Menschen mit Blut-Erkrankungen“, sagt Kiem, Inhaber des Stephanus Family-Stiftungsprofessur für Zelle und Gen-Therapie.
Für diese präklinischen Studie, die voraussichtlich dazu führen, dass menschliche Studien, die Forscher nahm ein gen bezogen auf Sichelzellanämie und beta-Thalassämie verursacht, die durch einen genetischen defekt, wie Hämoglobin. Andere Studien haben gezeigt, dass die Symptome sind Umgekehrt durch die Reaktivierung einer version von Hämoglobin, das funktioniert während der fötalen Entwicklung aber ist dann ausgeschaltet werden, durch unseren ersten Geburtstag.
Der Fred Hutch Forscher CRISPR-Cas9-gen Bearbeiten, um ein entfernen ein Stück des genetischen Codes, die normalerweise schaltet die fetale Hämoglobin-Proteine. Snipping dieses control DNA mit CRISPR ermöglicht den roten Blutkörperchen, um kontinuierlich produzieren erhöhte Konzentrationen von fetalem Hämoglobin.
Die änderungen wurden aufgenommen effizient durch die gezielte Zellen: 78% nahm die änderungen in der Labor-Schüssel, bevor Sie infundiert. Einmal infundiert, das bearbeitete Zellen besiedelt („engrafted“), vermehrt sich und produziert Blutzellen, von denen 30% der enthaltenen änderungen. Dies führte zu bis zu 20% der roten Blutkörperchen mit fetalen Hämoglobins, der Typ von Hämoglobin, das kehrt-Borreliose Symptome bei Patienten mit Sichelzellanämie und Thalassämie.
„Nicht nur waren wir in der Lage, die Zellen zu Bearbeiten effizient, wir zeigten auch, dass Sie engraft effizient auf einem hohen Niveau, und das gibt uns große Hoffnung, dass wir können, übersetzen diese in eine wirksame Therapie für Menschen,“ Kiem sagte. „Zwanzig Prozent der roten Blutkörperchen mit dem fetalen Hämoglobin — was wir sahen, mit dieser Methode, wäre die Nähe zu einem ausreichenden Niveau, um umkehren die Symptome der sichelzellkrankheit.“
Die Wissenschaftler glauben auch, dass die Durchführung von genetischen Korrekturen auf den kleineren pool der Zellen, die notwendig für den therapeutischen nutzen verringern, Sicherheit und reduzieren das Risiko von off-target-Effekte.
„Seit der CRISPR Technologie noch in den frühen Stadien der Entwicklung, sei es wichtig zu zeigen, dass unser Ansatz sicher. Wir fanden keine schädlichen off-target-Mutationen in Zellen bearbeitet und wir sind derzeit die Durchführung von Langzeit-follow-up-Studien, um zu überprüfen, das fehlen jeglicher unerwünschter Effekt,“ sagte ersten Autor Dr. Olivier Humbert, ein leitender Wissenschaftler in der Kiem-Lab.
Dies war die erste Studie, die speziell Bearbeiten, eine kleine population von Blutzellen, Kiem-team identifizierte im Jahr 2017 als allein verantwortlich für das Wiedererstarken der gesamte Blut-und Immunsystem. Sein team zeichnet sich diese Gruppe auswählen, wie CD90-Zellen, benannt nach einem protein marker, dass Sie abgesehen von dem rest der Blut-Stammzellen (bekannt durch ein anderes protein marker, CD34).
Der sich selbst erneuernde Eigenschaften dieser population von Stammzellen machen Sie zu einem leistungsfähigen potenziellen Kandidaten zu liefern, die Gentherapie, weil Sie langfristige Produktion dieser genetisch modifizierten Zellen im Blut und so konnte Heilung einer Krankheit für das ganze Leben. Denn Sie repräsentieren nur 5% aller Blut-Stammzellen, targeting Sie mit gen-editing-Maschinen erfordern würde weniger versorgt und potenziell weniger kostspielig.
Die National Heart, Blut, und Lung Institute des National Institutes of Health unterstützt die Forschung unter Verleihungsnummer R01 HL136135.