Forscher entwickeln neue Behandlungsmethode für Schuppenflechte
Psoriasis, eine chronische Hautzustand, verursacht juckende, rote, schuppige Flecken, leiden mehr als 8 Millionen Amerikaner und 125 Millionen Menschen weltweit. Kleine Molekül-basierte Medikamente wie Steroide in die Haut eindringen kann um den Zustand zu behandeln, aber Sie können Hautreizungen und-Ausdünnung und deren Wirksamkeit mit der Zeit verringern kann. Antikörper, die spezifische Entzündung-bedingten Molekülen assoziiert mit psoriasis entwickelt wurden, sondern weil Sie nicht zugestellt werden kann, über die Haut, injiziert werden Sie mit Nadeln und Spritzen, die Grenzen Ihrer Akzeptanz und kann zu negativen systemischen Nebenwirkungen.
Ein team von Forschern an der Harvard Wyss Institut für Biologisch Inspirierte Engineering und John A. Paulson School of Engineering und Angewandte Wissenschaften (MEERE) hat, umgehen diese Einschränkungen durch Verwendung einer Ionischen Flüssigkeit (IL) – Kombination, um erfolgreich zu liefern eine small interfering RNA (siRNA)-basierte Behandlung direkt auf die Haut in einem Mausmodell der psoriasis, deutlich reduziert Ebenen von entzündlichen Zytokinen und Symptome der psoriasis ohne systemische Nebenwirkungen. Die Forschung veröffentlichte heute in der Wissenschaft Fortschritte.
„Im Vergleich zu anderen Technologien, die gezeigt haben, Lieferung von Nukleinsäuren, um die Haut, unser IL-Plattform bietet einzigartige Möglichkeiten in Bezug auf die Anpassungsfähigkeit, exzellentem Sicherheitsprofil und wirtschaftliches scale-up,“ sagte ersten Autor Abhirup Mandal, Ph. D., ein ehemaliger Postdoc-Fellow am Wyss-Institut und MEERE, die jetzt ein Senior Research Scientist am KÄFIG Bio. „Wir glauben, dass die effektive topische Lieferung von Makromolekülen revolutioniert die Behandlung Optionen für beeinträchtigenden Hauterkrankungen wie psoriasis.“
Ausführen von Simulationen vorherzusagen echter Erfolg
Synthetische siRNAs sind nicht-kodierende doppelsträngige RNA-Moleküle, die routinemäßig in der biologischen Forschung, um die „Stille“ ein Ziel-gen durch die Zerstörung des Gens der RNA-Transkripte. Diese Fähigkeit macht Sie auch sehr attraktive Kandidaten für die Behandlung von Krankheiten und Störungen, die ohne änderung der DNA in einem Patienten Zellen. Jedoch, Ihre Verwendung in der Medizin wurde behindert, weil RNAs sind große, hydrophile Moleküle, und haben deshalb eine harte Zeit, die überquerung der Zellen hydrophoben Membranen.
Das team des Wyss Institute und MEERE bewältigt diese Herausforderung mit einer kürzlich entdeckten Klasse von material namens Ionische Flüssigkeiten (ILs), die im wesentlichen Salze, die bei Raumtemperatur flüssig. Basierend auf früheren Untersuchungen, die die Untersuchung der Wechselwirkungen von ILs mit Lipiden, die Forscher hatten eine Ahnung, dass die ILs-stabilisierten SiRNA und Verbesserung Ihrer Marktdurchdringung in lipid-basierten Zell-Membranen, wodurch lokalisierte gen-silencing.
Die Mannschaft, die zuerst erstellt eine Bibliothek von verschiedenen ILs, anschließend geprüfte Kombinationen von Ihnen zu sehen, die die physikalischen und chemischen Eigenschaften, die Sie suchten. Sie ließen sich auf eine Mischung von zwei—KÄFIG (Cholin und geranic Säure) und CAPA (Cholin und phenylpropanoic acid), das half associated siRNA-Moleküle behalten Ihre strukturelle Integrität und führte zu einer erhöhten siRNA eindringen in Schwein-Haut in vitro. Wenn Sie angewendet KÄFIG CAPA-Mischung wie eine Dicke topische Flüssigkeit auf der Haut von lebenden Mäusen beobachteten Sie keine Entzündungen oder Reizungen, was darauf hinweist, dass es wurde nicht toxisch.
Da ILs sind eine relativ neue material, die Vorhersage Ihrer Wechselwirkungen mit den Ladungen, die Sie gemeint sind, zu liefern, ist eine Herausforderung. Die Forscher arbeiteten mit co-Autor Charles Reilly, Ph. D., Senior Staff Scientist am Bioinspirierte Therapeutika & Diagnose-Plattform, die am Wyss-Institut, zur Durchführung der Molekulardynamik-Simulationen zu modellieren und zu verstehen, wie der KÄFIG CAPA-Lösung würde die Interaktion mit siRNA und Zelle Membranen auf molekularer Ebene. Die Beobachtungen von Simulationen vorhergesagt, dass diese IL-siRNA-Komplex hatte eine hervorragende Stabilität aufgrund seiner Komponenten-Ionen‘ starke Chemische Wechselwirkungen mit der RNA-base-Paare. Das Modell schlägt außerdem vor, dass es führte zu einer höheren penetration von Zellmembranen, weil die Ionen in der IL waren in der Lage zu packen eng zusammen, bilden Aggregate, ergänzt die komplexe Fähigkeit zu stören, die Membran und ermöglichen die siRNA-Eintrag zu erhalten.
Barrieren abbauen
Bewaffnet mit einer effektiven Lieferung Fahrzeug, das team dann gepaart mit einer spezifischen siRNA entwickelt, um gezielt ein gen namens NFKBIZ, die seit Verwicklung in die hochregulation von einer Reihe von entzündlichen Moleküle, die bei der psoriasis. Sie wendeten den KÄFIG CAPA-Mischung zusammen mit der siRNA auf die Haut von Mäusen mit psoriasis-artiger Zustand für vier Tage, dann verglichen diese Mäuse mit anderen, die erhalten hatte, KÄFIG CAPA mit einer control siRNA, KÄFIG CAPA allein, oder keine Behandlung.
Die Mäuse, die da waren die NFKBIZ siRNA-Behandlung reduziert hatte, epidermale Verdickung, Verfärbung der Haut und keratin überwucherung im Vergleich zu den anderen experimentellen Gruppen, sowie weniger Rötungen und Schuppungen. Auch Sie zeigte eine signifikante Reduktion in der expression von NFKBIZ und anderen psoriasis-Verwandte gen-Produkte in Ihre Haut Zellen, demonstriert zum ersten mal, dass IL-siRNA-komplexe induzieren eine therapeutische Wirkung sowohl auf molekularer und makroskopischer Ebene durch Inaktivierung eines zielgens in vivo nach topischer Verabreichung.
„Topische Cremes verwendet wurden, zur Behandlung von Haut-Bedingungen für Hunderte von Jahren, aber die Haut ist eine sehr effektive Barriere gegen die meisten Substanzen, die Grenzen Ihrer Wirksamkeit. Wird überbrücken können, die Barriere zu liefern Nukleinsäure-Therapeutika direkt auf die Haut Zellen ist eine große Leistung in der quest für eine gezielte, wirksame Therapien zu entwickeln,“ sagte entsprechenden Autor Samir Mitragotri, Ph. D., ein Kern-Mitglied der Fakultät an der Wyss Institut und der Hiller Professor für Bioengineering und Hansjörg Wyss, Professor für Biologisch Inspirierte Engineering an der SEE.
Diese IL-basierten delivery-Plattform kann leicht skaliert werden und abgestimmt, um die Schnittstelle mit einer Vielzahl von therapeutischen Molekülen, wie DNA und Antikörpern. Es könnte auch befähigen transdermalen drug-delivery für die Behandlung von anderen dermatologischen Hauterkrankungen wie Ekzemen, und zur Verbesserung der langfristigen Wirksamkeit von Therapien durch Gene targeting vermitteln, dass Krankheit mehrere Wege.
Basierend auf den ermutigenden Ergebnissen aus dieser Studie, Mitragotri Labor ist von der Anbahnung neuer Kooperationen mit Forscher an verschiedenen Institutionen, mit Schwerpunkt auf Verständnis der lokalen und systemischen Mechanismen im Zusammenhang mit Autoimmun-und entzündlichen Erkrankungen der Haut.