Wie mütterliche Zika-virus-Infektion-Ergebnisse in den Neugeborenen microcephaly
Eine neue Studie geführt von den Forschern an der Baylor College of Medicine zeigte, wie im Mutterleib Zika-virus-Infektion kann dazu führen, microcephaly bei Neugeborenen. Das team entdeckte, dass das Zika-virus-protein NS4A stört Gehirn Wachstum durch Entführungen ein Weg regelt, dass die generation von neuen Neuronen. Die Befunde weisen auf die Möglichkeit der Entwicklung von therapeutischen Strategien, um zu verhindern, dass microcephaly verbunden Zika-virus-Infektion. Die Studie erscheint heute in der Fachzeitschrift Developmental Cell.
Patienten mit der seltenen genetischen Mutationen Aufschluss geben, wie Zika-virus verursacht microcephaly
„Die aktuelle Studie wurde initiiert, wenn ein patient stellte sich mit einer kleinen Größe des Gehirns bei der Geburt und schweren Anomalien im Gehirn Strukturen, die an der Baylor-Hopkins-Center für Mendelian Genomics (CMG), ein Zentrum geleitet von Dr. Jim Lupski, professor für Kinderheilkunde, molekulare und Humangenetik am Baylor College of Medicine und des behandelnden Arztes im Texas Children ’s Hospital“, sagte Dr. Hugo J. Bellen, professor an der Baylor, investigator am Howard Hughes Medical Institute und Jan und Dan Duncan Neurological Research Institute an der Texas-Kinderklinik.
Diese Patienten und anderen Menschen in einer Kohorte bei CMG hatte, nicht angesteckt von Zika-virus in der Gebärmutter. Sie hatten einen genetischen defekt, der verursacht, microcephaly. CMG-Wissenschaftler festgestellt, dass die ANKLE2-gen wurde mit der Bedingung verbunden. Interessanterweise ein paar Jahre zurück, die Bellen lab entdeckt hatte, in der Obst-fly Modell, dass ANKLE2 gen wurde im Zusammenhang mit neuroentwicklungsstörungen. Zu wissen, dass Zika-virus-Infektion in der Gebärmutter können Ursache microcephaly bei Neugeborenen, die team die Möglichkeit untersucht, das Zika-virus wurde vermitteln Ihre Wirkung im Gehirn über ANKLE2.
In einer anschließenden Fruchtfliege Studie, die Forscher gezeigt, dass die überexpression von Zika-protein NS4A Ursachen microcephaly in die Fliegen durch die Hemmung der Funktion von ANKLE2, ein Zellzyklus-regulator, wirkt durch die Unterdrückung der Aktivität von VRK1 protein.
Da ist sehr wenig bekannt über die Rolle von ANKLE2 oder VRK1 bei der Entwicklung des Gehirns, Bellen und seine Kollegen verwendeten einen multidisziplinären Ansatz zu necken auseinander die genaue zugrundeliegende Mechanismus ANKLE2-assoziierten microcephaly.
Die Fruchtfliege hilft zu klären das Rätsel
Das team fand heraus, dass Fruchtfliegen-Larven mit Mutationen in ANKLE2 gen hatten kleine Gehirne mit dramatisch weniger neuroblasts—brain-Zell-Vorläuferzellen—und könnte nicht überleben, bis ins Erwachsenenalter. Experimentelle Ausdruck der normalen menschlichen version von ANKLE2 Gens in den Mutanten Larven wieder alle die Mängel, die Feststellung des Verlustes der Ankle2 Funktion als die zugrunde liegende Ursache.
„Um zu verstehen, warum ANKLE2 Mutanten haben weniger neuroblasts und deutlich kleinere Gehirne, wir sondiert tiefer in asymmetrischen Zellteilungen, ein grundlegender Prozess, produziert und unterhält neuroblasts, die auch als neuronale Stammzellen, die in der Entwicklung der Gehirne von Fliegen und Menschen,“ sagte ersten Autor Dr. Nichole Link, Postdoktorand in der Bellen lab.
Die asymmetrische Zellteilung ist ein exquisit geregelten Prozess durch die neuroblasts die Erzeugung von zwei verschiedenen Zelltypen. Eines ist eine Kopie der neuroblasten und der anderen ist eine Zelle programmiert, um eine andere Art von Zellen, wie Neuronen oder glia.
Richtige asymmetrischen Verteilung und Teilung dieser Zellen ist entscheidend für die normale Entwicklung des Gehirns, wie Sie brauchen, um zu generieren, eine richtige Anzahl von Neuronen, ergeben sich unterschiedliche neuronale Linien und füllen Sie den pool von neuroblasts für weitere Runden der division.
„Beim Fliegen hatte Ebenen reduziert von Ankle2, wichtige Proteine, wie z.B. Par-Komplex Proteine und Miranda, wurden verlegt in die neuroblasts von Ankle2 Larven. Zudem, live-imaging-Analysen der neuroblasts zeigte, viele offensichtliche Anzeichen von Defekten oder unvollständigen Zellteilungen. Diese Beobachtungen zeigen, dass Ankle2 ist ein Kritischer regulator der asymmetrische Zellteilungen“, sagte Link.
Weitere Analysen ergaben weitere Informationen über die Ankle2 regelt asymmetrische neuroblasten division. Sie fanden heraus, dass Ankle2 protein interagiert mit VRK1-Kinasen, und dass Ankle2 Mutanten verändern das zusammenspiel in einer Weise, die stören asymmetrischen Zellteilung.
Die Zika-Verbindung
„Die Anbindung unserer Ergebnisse zu Zika-virus-assoziierten microcephaly, wir fanden, dass Ausdruck von Zika-virus-protein NS4A von Fliegen verursacht microcephaly durch hijacking die Ankle2/VRK1 regulation der asymmetrischen neuroblasten Divisionen. Dies bietet eine Erklärung, warum die schweren microcephaly beobachtet bei Patienten mit Defekten in der ANKLE2 und VRK1-Gene ist sehr ähnlich, die von Kindern mit in-utero Zika-virus-Infektion,“ sagte Link.
„Für Jahrzehnte, Forscher, waren erfolglos bei der Suche nach den experimentellen Nachweis zwischen Mängel in der asymmetrischen Zellteilungen und microcephaly in Vertebraten-Modelle. Die aktuellen arbeiten macht einen riesigen Schritt in diese Richtung und bietet starke Beweise, dass links eine einzige evolutionär konserviert Ankle2/VRK1-Signalweg als regulator der asymmetrischen Teilung von neuroblasts und microcephaly,“ Bellen gesagt.
„Darüber hinaus zeigt es, dass-unabhängig von der Art des initial auslösenden Ereignisses, ob es eine Zika-virus-Infektion oder angeborenen Mutationen, die microcephaly konvergiert auf die Störung der Ankle2 und VRK1, so dass Sie viel versprechende drug targets.“