Treffen BORIS: Mögliche neue Täter in Medikamenten-resistenten Krebs

Wie ein Russisches bot korrumpieren US-Wahlen, oder ein neuer Ministerpräsident wütet in Großbritannien, ein protein mit dem Namen BORIS zeigt sich eine boshafte Spieler in manchen Krebserkrankungen im Kindesalter. Neue Forschung Finger BORIS wie ein übeltäter, der die hack neuroblastoma genome, mitreißende Krebszellen aus dem Schlafzustand nach bestimmten Arten der Behandlung, und damit das Krebs-Rückfall.

Die Arbeit, veröffentlicht im letzten Monat in der Natur und der Leitung von Rani George MD, Ph. D., an der Dana-Farber/Boston Children ‚ s Krebs und Blutkrankheiten Center, impliziert auch BORIS in drug resistance in mehreren anderen Krebsarten.

Looping in der Resistenzen

Wenn eine Zelle wechseln muss auf einem bestimmten gen, die lange chromatin-Fasern, in denen unsere DNA ist verpackt Schlaufen bilden. Diese chromatin-Schleifen bringen gen-Promotoren und gene Enhancer in Nächster Nähe zusammen, sodass ein gen oder Gruppe von Genen aktiviert und zum Ausdruck gebracht. In neuroblastomzellen, die Studie ergab, BORIS Formen und neue Anker Schleifen, drehen auf viele Gene auf einmal. Und nicht in einem guten Weg.

„Es reguliert die expression von Genen, die halten resistenten Neuroblastom-Zellen am Leben erhalten werden“, sagt senior investigator George.

Kinder-Krebs kann besonders anfällig für BORIS Aktion. Im Gegensatz zu Krebserkrankungen der Erwachsenen, Sie sind selten, verursacht durch DNA-Mutationen. Stattdessen werden Sie in der Regel ergeben sich durch epigenetische Einflüsse, einschließlich Faktoren, die sich verändern chromatin-Schleifen und ändern Sie den Ausdruck von wichtigen Genen. Epigenetische Faktoren tragen auch zu Resistenzen.

Sondieren Neuroblastom Widerstand

George und Kollegen begann mit der Behandlung von menschlichen Neuroblastom-Zellen mit Medikamenten gehemmt seine bekannte anvisierbare mutation im ALK-gen (entdeckt von George vor einem Jahrzehnt), bis die Zellen wurden ALK-resistent. Die resistenten Zellen hatten auch erhöhte Kopien des MYCN—ein Onkogen, das hilft Laufwerk Neuroblastom und deutet auf eine schlechte Prognose, aber nicht direkt angesprochen.

Um besser zu verstehen, wie die Resistenz entwickelt, ist das team dann durchgeführt, single-cell-RNA-Sequenzierung auf Drogen-und Kleinschreibung, teilweise resistent und vollständig resistenten Neuroblastom-Zellen, um zu sehen, was Gene waren ein-und ausgeschaltet werden, die in jeder Zelle Stand.

Das ist, wenn Sie entdeckten zwei Dinge.

„Als wir behandelten die Zellen mit ALK-Inhibitoren, einige Rückschritte zu einem primitiveren Zustand, Ausdruck eine Anzahl von selbst-Erneuerung Faktoren“, sagt George. „Nach einem ruhenden in diesem Zustand für eine Weile, begann Sie sich zu erholen und zu vermehren. Das ist, wenn BORIS erschien.“

Bringen BORIS

RNA-Sequenzierung zeigte, dass die Tumorzellen, die sich herausgebildet hatte, von Ruhe—und begann proliferierenden wieder waren machen große Mengen von BORIS. Die Zellen trugen immer noch ALK-Mutationen und hatte eine erhöhte DNA-Kopien des MYCN-Onkogen. Aber der Krebs nicht mehr benötigt diese, um zu wachsen.

„Der Zellen hatte sich um einen völlig anderen Phänotyp“, sagt George. „Sie waren nichts, wie die original-Neuroblastom-Zellen. Das mutierte ALK-gen nicht exprimiert das protein-Niveau, und obwohl die Zellen in 50 bis 100 Kopien des MYCN-Onkogen, diese wurden nicht auszudrücken.“

Stattdessen, getrieben von BORIS, wurden die Zellen drehen auf einer Vielzahl von Faktoren, die in der Regel gesehen in der frühen neuronalen Gewebe.

„Wir haben festgestellt, dass die überexpression von BORIS im Neuroblastom korreliert mit einem schlechteren Patienten-outcome“, sagt George.

Das team ging auf, um zu schauen Genexpression in anderen Krebsarten. In Ewing-Sarkom, Glioblastom, nicht-kleinzelligem Lungen -, Brust -, und Eierstockkrebs, BORIS-expression war höher bei rezidivierenden, therapieresistenten Krebs im Vergleich zu Ihren mit geringem Risiko Kollegen.

George und Ihre Kollegen nun anfangen, nach wegen zu suchen, um den Gegner BORIS. Das Nature-paper gibt Hinweise, dass die Hemmung eines proteins namens BRD4, die arbeitet zusammen mit BORIS zu fördern Genexpression, könnte die Eindämmung des Wachstums von Tumoren, in denen BORIS aktiv ist, in einem größeren Ausmaß als neuroblastomas nicht Ausdrücken BORIS.

Eine detektiv-Geschichte

Auf den ersten Blick, BORIS schien nicht wahrscheinlich, Krebs-target. In der Regel ist es nur zum Ausdruck, während der embryonalen Entwicklung und wird später nur in Hoden und Ovar-Zellen. Aber es ist schon aufspringen in eine wachsende Zahl von Studien, die Fragen nach dem, was es tut.

„Wir entdeckten eine bisher unbekannte Rolle für BORIS“, sagt George.

Ein begeisterter Leser von Kriminalromanen, Sie vergleicht mit Ihrem team die Forschung, um eine forensische Untersuchung.

„Jemand, den Sie nie vermutet, kann sich der Täter“, sagt Sie. „Dann wird die Last zu beweisen, Ihren Fall, um die wissenschaftlichen „jury“ von Ihren Kollegen.“