Mannschaft, die zuerst wachsen gentechnisch veränderte mini-Leber zu studieren, Krankheit und Therapie
Forscher an der University of Pittsburgh School of Medicine die ersten sind, die wachsen gentechnisch veränderte Miniatur menschlichen Lebern im Labor nachahmen der menschlichen Leber Fortschreiten der Krankheit und test-Therapeutika.
In einer proof-of-concept-Papier, heute veröffentlicht in Cell Metabolism, Pitt-Forscher Chronik, wie Sie verwandelt, gentechnisch veränderte menschliche Zellen in funktionelle, 3-D Lebergewebe nachahmt, nicht-alkoholische Fettleber (Nash)—ein Zustand, an denen Fett Aufbau in der Leber, die führen kann zu einer Zirrhose oder sogar zu Nierenversagen. Mit Fettleibigkeit in Amerika klettern, Nash wird sich schnell als die führende Ursache der chronischen Lebererkrankung.
„Dies ist das erste mal, das wir erstellen können gentechnisch hergestellte menschliche mini-Lebern mit einer Krankheit mithilfe von Stammzellen im Labor“, sagte senior-Autor Alejandro Soto-Gutierrez, M. D., Ph. D., außerordentlicher professor der Pathologie an der Pitt School of Medicine und Mitglied der Fakultät des McGowan-Instituts für Regenerative Medizin und die Pittsburgh Leber Research Center.
Das ist nicht nur wichtig für das Verständnis der Ursachen der Erkrankung und wie Sie fortschreitet, aber auch zum testen von Therapeutika. Es ist üblich, für Medikamente scheitern in den klinischen Studien, trotz viel versprechende Ergebnisse bei Mäusen.
Zum Beispiel, das Medikament Resveratrol, das wirkt auf SIRT1-Proteine Häufig im Zusammenhang mit Nash, war wirksam in Maus-Modellen, aber nicht in menschlichen klinischen Studien.
„Mäuse sind nicht Menschen,“ Soto-Gutierrez sagte. „Wir werden geboren mit bestimmten Mutationen, Polymorphismen, das wird bereiten uns für bestimmte Krankheiten, aber Sie können nicht untersuchen Polymorphismen in Mäusen, so einen mini angepasste menschliche Leber ist vorteilhaft.“
Erstens, die Forscher gentechnisch veränderte normale, menschliche Hautzellen zu äußern chemisch aktiviert Schalter, könnte tamp unten die SIRT1-gen. Dann, Sie umprogrammiert die Zellen wieder zu Ihren Stammzellen Zustand und verwandelte Sie in Leber-Zellen. Danach werden Sie entkernt die gentechnisch menschlichen Leber Zellen in Ratten-Lebern beraubt, Ihre eigenen Zellen, wo Sie blühte in funktionaler 3-D-mini-Lebern, mit Blutgefäßen und anderen strukturellen Merkmale einer normalen Orgel.
Diese Struktur ist Teil dessen, was unterscheidet die mini-Lebern aus der ‚organoide Kulturen—kleine Kugeln von Zellen, die sich selbst zusammensetzen zu replizieren vereinfachte organ-Funktion—obwohl die mini-Lebern fehlte die verschiedene Zonen des metabolischen Funktion, die normalen Lebern haben.
Sobald die mini-Lebern waren reif, die Forscher betätigte den genetischen Schalter zu unterdrücken, um das SIRT1 gen, und die von biotechnologisch hergestellten mini-Lebern begann zu imitieren, die metabolische Dysfunktion beobachtet, die in Geweben von Patienten mit Fettleber.
Aber genau wie die klinischen Studien, Resveratrol war nicht wirksam bei Labor-gewachsen Leber entweder.
Der Schlüssel ist, Soto-Gutierrez erklärte, dass Resveratrol erhöht die Aktivität des SIRT1-Proteine, nicht SIRT1-Gene. Wenn SIRT1-Genexpression unterdrückt wird—so, wie es ist in seiner biotechnologisch Leber, und vielleicht auch die Nash-Patienten—es ist nicht jedes protein zu handeln, so dass das Medikament wird nicht funktionieren. Sie richtet den falschen Schritt.
„Das ist eine Einsicht, die konnte nur kommen durch das Studium von funktionalen menschlichen Gewebe,“ Soto-Gutierrez sagte.
Gentechnisch veränderte, lab-grown mini-Lebern bieten eine fertige und zuverlässige test-Bett für Medikamente auf allen Stufen des Fortschreitens der Krankheit.
„Diese mini-Lebern nicht bereit sind, für klinische Anwendungen, wie die transplantation jederzeit schnell, aber ich vorstellen, die wir in Zukunft machen können, die menschliche Leber, wo Sie können, um welche Art von Funktion, die Sie wollen, oder sogar Verbesserung der Funktion,“ Soto-Gutierrez Hinzugefügt.