Entdeckung von neuartigen Krebs-signaling-Mechanismus und design von neuen Anti-Krebs-Verbindung
Aktive Mutationen eine bestimmte signaling-rezeptor-protein, das sogenannte KIT-Tyrosin-kinase gefunden werden, in der mehrere Krebserkrankungen, wie akute myeloische Leukämie (AML). Jedoch, die unterschiedlichen Positionen in den AML-Zellen, in denen KIT induziert Krebs-spezifische Signaltransduktion noch unklar. Nun, eine Gruppe von Wissenschaftlern aus Japan hat zum Ziel, diese Frage zu beantworten, indem eine neu synthetisierte Verbindung (zusammen mit anderen bestehenden), die Ziele intrazellulären transport, die möglicherweise bieten eine attraktive Strategie zur Bekämpfung von Krebs.
Von den verschiedenen Funktionen, die Proteinen führen, die in einer Zelle von entscheidender Bedeutung ist die Anerkennung und übertragung bestimmter „Signale“ bezeichnet man als Signaltransduktion. Rezeptoren (Proteine) auf der Zelloberfläche erkennt, bestimmte Moleküle und initiieren eine Kette von biochemischen Ereignissen im inneren der Zelle. Diese biochemischen Ereignisse sind verantwortlich für die zelluläre Aktivitäten wie Multiplikation, survival, etc. Unnötig zu sagen, jede Störung dieser „biochemischen Signalisierung“ können Sie extrem schädlich für die Zelle, sogar führt zu Krebs in einigen Fällen. Aber, es ist möglich, Ziel, fehlerhafte biochemische Signalwege in einer Zelle, Krebs zu behandeln, vorausgesetzt, die zugrunde liegenden Mechanismen untersucht gründlich. Das ist genau das, was eine Gruppe von Wissenschaftlern aus Japan haben in Ihrer Studie in“ Cell Communication and Signaling. Diese Arbeitsgruppe, deren Studie wurde unterstützt von der Japan Agency for Medical Research und Entwicklung (AMED)—war unter der Leitung von Assoc. Prof. Yuuki Obata von der Tokyo University of Science (auch National Cancer Center), und besteht aus Prof. Isamu Shiina (Tokyo University of Science), Prof. Ryo Abe (Tokyo University of Science und Teikyo University), Dr. Toshirou Nishida (National Cancer Center), und Prof. Koji Okamoto (National Cancer Center).
Eine bestimmte signaling-rezeptor-protein, das sogenannte KIT-Tyrosinkinase-Funktionen in das Wachstum und überleben von verschiedenen Zelltypen, darunter auch hämatopoetische Zellen (die Vorläuferzellen aller Blutzellen), Mastzellen (eine Art von Immunzellen), und die interstitiellen Zellen von Cajal (elektrischer Schrittmacher im Magen-Darm-Trakt). Aktive Mutationen in diesem protein wurden in verschiedenen Krebsarten, wie mast-Zell-Leukämie (MCL), gastrointestinalen Stromatumoren tumor (GIST) und akute myeloische Leukämie (AML). In MCL, die Mutationen D816V (Mensch) und D814Y (Maus) werden Häufig gefunden; hier, das mutierte KIT-protein „mislocalizes“ in einem zellulären Kompartiment genannt „endolysosome“ (EL). In GIST, mutierte KIT häuft sich und führt Krebs-spezifische Signalisierung von Golgi, die Website in eine Zelle, wo Makromoleküle hergestellt, geändert und verpackt, vor allem Proteine. Aktiv-KIT-Mutationen wurden in etwa 10% der core-binding-factor AML (CBF-AML), Patienten; diese sind auch im Zusammenhang mit der schlechten Prognose der AML. Es bleibt jedoch unklar, ob KIT werden die Signale von intrazellulären Kompartimenten in AML. Die Forschergruppe aus Japan hat genau diese Frage zu beantworten, durch die Verwendung einer neu synthetisierten Substanz namens M-COPA (zusammen mit anderen bestehenden), die Ziele intrazellulären transport. Laut dieser stellt auch eine attraktive Strategie zur Bekämpfung von Krebs. Prof Shiina offen sagt, „wollten Wir untersuchen, die Anti-Krebs-Wirkung die neue Anti-Krebs-Medikament leitverbindung M-COPA synthetisiert, die an unserer Universität gegen hämatologische Krebserkrankungen (Leukämie, Lymphom usw.).“
Abgesehen von D816V, einem anderen wichtigen aktiven KIT-Mutationen in der AML ist N822K. D816V charakterisiert wurde ausgiebig, aber die Signal-Plattformen und Mechanismen der N822K sind relativ unbekannt. Auch vor dieser Studie war unklar, wie das mutierte KIT und wo die downstream-signaling-Moleküle aktiviert werden. Die Wissenschaftler untersuchten die Beziehung zwischen der Lokalisation des KITN822K (KIT protein tragen die N822K mutation) und seine Aktivierung in AML-Zelllinie Kasumi-1. Die Wissenschaftler fanden heraus, dass in AML-Zellen, KITN822K mislocalized und sich in der EL. Neu hergestellte KIT in das endoplasmatische Retikulum (ER) reist an die Zellmembran über den Golgi-Apparat und dann zieht EL. Jedoch, immunfluoreszenz-Experimente, die Antikörper gegen das mutierte KIT, markiert mit fluoreszierenden Farbstoffen zur Identifizierung) zeigten, dass KIT aktiviert wurde, in den Golgi. KIT-Aktivierung am Golgi-Apparat wurde auch in anderen Leukämie-Zellen, die den rezeptor-mutation.
Nächsten, Prof. Shiina und Kollegen festgestellt, dass in den Golgi in AML-Zellen, KITN822K auch aktiviert downstream-signaling-Proteine, die sogenannten AKT, ERK und STAT5. Sie Taten dies durch die Verwendung bestimmter verbindungen, die das Ziel intrazellulären transport von Proteinen: brefeldin A (BFA), 2-methylcoprophilinamide (M-COPA) (Inhibitoren für den transport vom ER zum Golgi) und monensin (inhibitor der Golgi-export). Sie fanden heraus, dass in behandelten Zellen mit BFA oder M-COPA, KIT wurde beibehalten, in die NOTAUFNAHME. Dieser verringerte sich auch die auto-Phosphorylierung von KIT und damit auch seine downstream-signaling. Unterdrückung der Golgi-export-KIT mit monensin nicht unterdrücken, das KIT-Signale, die sagten, dass die Wissenschaftler das mutierte KIT führt Krebs-Signalisierung speziell an den Golgi.