Studie Einflussfaktoren auf die Ergebnisse in der Niere-Krebs-Behandlung mit Immuntherapie
Durch die Analyse von Tumoren von Patienten, die mit Immuntherapie bei fortgeschrittenem Nierenkrebs in drei klinischen Studien, Dana-Farber Cancer Institute haben die Wissenschaftler identifizierten mehrere Merkmale des Tumors, die Einfluss auf deren Reaktion auf die immun-checkpoint-inhibitor Drogen.
Die Forschung präsentiert wurde, die während der Klinischen Wissenschaft-Symposium mit der American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting und gleichzeitig veröffentlicht in Nature Medicine. Die Forscher sagen, die Studie liefert wichtige Hinweise auf Nieren-Krebs-Genetik und seine Interaktion mit dem Immunsystem, die möglicherweise erweisen sich als entscheidend für unsere Fähigkeit, vorherzusagen, welche Patienten wahrscheinlich sind, profitieren von der Immuntherapie Medikamente, die Sie genehmigt haben, für first – und second-line-Behandlung in der Krankheit, aber die funktionieren nicht bei allen Patienten. Die Studie zeigte, dass Funktionen, die sind in der Regel verbunden mit der Immuntherapie, die Reaktion oder Widerstand in anderen Arten von Krebs, die nicht funktionieren auf die gleiche Weise in advanced clear-cell renal cell cancer (ccRCC).
„Nieren-Krebs bricht alle diese Regeln“, sagte David Braun, MD, Ph. D., ein Dana-Farber Nieren-Krebs-Spezialist und erste Autor des Berichts. Co-senior-Autoren sind Toni Choueiri, MD, Catherine J. Wu, MD, Sascha A. Shukla, Ph. D., und Sabina Signoretti, MD, alle von Dana-Farber. Andere Autoren sind von der Broad Institute des MIT und Harvard, Bristol Myers Squibb, und Brigham and Women ‚ s Hospital.
Deaktivieren Sie die Zelle das Nierenzellkarzinom ist die häufigste form von Nierenkrebs. Es gibt ungefähr als 74.000 neue Fälle von Nierenkrebs in den Vereinigten Staaten jedes Jahr, und etwa 15.000 Todesfälle. Checkpoint-inhibitor, der Immuntherapie Medikamente wie pembrolizumab (Keytruda) und nivolumab (Opdivo) in fortgeschrittenem Nierenkrebs Arbeit durch die Blockierung von PD-1, ein protein des Immunsystems-T-Zellen, die normalerweise halten diese Zellen angreifen anderen Zellen im Körper. Durch die Blockierung von PD-1, diese Medikamente steigern Immunantwort gegen Nieren-Krebs-Zellen.
PD-1-checkpoint-Inhibitoren gebracht haben, eine neue mächtige Waffe zu tragen, auf fortgeschrittenem Nierenkrebs, die in der Regel reagiert nicht auf standard-Chemotherapie. Bei Krebsarten wie dem Melanom und Lungenkrebs, den checkpoint—Inhibitoren-Medikamente, wie pembrolizumab (Keytruda) und nivolumab (Opdivo) – sind in der Regel effektiver gegen Tumore mit einer „hohen mutational Belastung“, das heißt, Ihre DNA ist gespickt mit vielen Mutationen. Advanced clear-cell renal cell cancer, durch Kontrast, hat eine moderate Anzahl von Mutationen, die noch relativ reaktionsschnell Weg zum checkpoint—Inhibitoren-und die Wissenschaftler wissen nicht, warum das so ist. Eine andere rätselhafte Unterschied ist, dass in Melanomen und einige andere Krebserkrankungen, Tumoren, sind durchsetzt mit einer großen Anzahl von immun-und CD8-T-Zellen, die Schaffung, was als eine entzündete oder „hot“ – Umgebung innerhalb des Tumors, eine bessere Reaktion auf die PD-1-blockade. Aber das Gegenteil ist wahr: in fortgeschrittenem Nierenkrebs—hohe infiltration von CD8-T-Zellen ist assoziiert mit einem schlechteren outcome.
In dieser Studie analysierten Wissenschaftler 592 Tumoren gesammelt von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenkrebs, die eingeschrieben waren, in klinischen Studien von PD-1 blockiert Drogen. Sie verwendet ganze-exome-und RNA-Sequenzierung und andere Methoden zur Klärung der genomischen Veränderungen und andere Faktoren, die assoziiert wurden mit, wie die Patienten‘ Tumoren reagierten auf die Drogen—speziell der Patienten progressionsfreies überleben und Gesamtüberleben.
Die Studie zielte auf die Ermittlung, welche Merkmale von fortgeschrittenem Nierenkrebs-Zellen wurden im Zusammenhang mit Ihrer Reaktion oder Widerstand gegen PD-1-Hemmer. Bei der Analyse der Tumoren von advanced ccRCC Patienten, die mit PD-1-Inhibitoren, die Ermittler suchten nach Biomarkern—genetische Veränderungen, Mutationen, die Nummer des Exemplars änderungen, und so weiter—in das Genom der Nieren-Krebs-Zellen, die möglicherweise korreliert mit Patienten-outcomes—wie progressionsfreies überleben und Gesamtüberleben.
Braun sagte, dass einige der interessantesten Ergebnisse wurden Merkmale der Nieren-Tumoren, die—im Gegensatz zu anderen Arten von Krebs—hat keinen Einfluss auf die Reaktionsfähigkeit zu PD-1-inhibitor Drogen. Zum Beispiel, Tumoren, die eine große Anzahl von neoantigens—Proteine hergestellt, die von Krebs-verbundene DNA-Mutationen, die die Tumoren besser auf Immuntherapien, aber dies erwies sich als nicht wahr sein, der Nieren-Tumoren. Auch, obwohl die Nieren-Tumoren waren stark infiltriert von CD8 immun-T-Zellen—, die bewirkt, dass andere Arten von Krebs zu provozieren eine starke immun-Attacke gegen die Tumore—dies führte tatsächlich zu keinen Unterschied im Ergebnis für diese Nieren-Krebs-Patienten. „Zu unserer überraschung, die immunologisch“ hot „Tumoren reagierte nicht besser als die „kalte “ Tumoren“, sagte Braun.
Ein weiterer Faktor, der Einfluss auf die Reaktionsfähigkeit bei einigen Arten von Krebs—spezifische HLA-Moleküle vererbt Individuen, die Sie präsentieren Antigene für das Immunsystem—hat keinen Einfluss auf die Immunantwort zu fortgeschrittenen Nierentumoren. „Das überrascht uns“, sagte Dr. Wu, Chef der Abteilung für Stammzelltransplantation und Zelluläre Therapien. „Wir vernünftigerweise vermuten, dass das Potenzial des Immunsystems des Patienten, zu präsentieren und zu reagieren, um eine größere Vielfalt von Antigenen verbunden werden können, mit besseren Ergebnissen, aber deutlich Nierenkrebs paßt nicht in die standard-Form“, bemerkte Wu.
„Das haben wir aber entdecken Sie einige Faktoren, die erklären kann, die unerwarteten Beobachtungen,“ sagte Dr. Shukla, führt die rechnerische Gruppe des Dana-Farber Translationale Immunogenomics Laboratory. Die Studie hat aufgedeckt, dass fortgeschrittene Nieren-Tumoren stark infiltriert mit CD8-T-Zellen, die nicht reagieren gut auf die immun-checkpoint-Blocker, obwohl Sie waren immunologisch „hot“ – Tumoren. Die Wissenschaftler, die mit Ihrer umfassenden Analyse der Veränderungen in der Niere Tumoren der‘ Genome, gefunden, dass die Tumoren waren erschöpft von mutierten PBRM1-Gene—die sind korreliert mit einer verbesserten überlebensrate mit PD-1-blockade-Therapie—und hatte auch eine fülle von Deletionen der chromosomalen segment bekannt als 9p21.3, die in Zusammenhang mit schlechteren Ergebnissen mit PD-1 blockade. „Wir glauben, dass diese beiden Faktoren dürften erklären, warum die CD8-T-Zell-infiltration der Tumoren nicht machen Sie reaktionsschnell Weg zum checkpoint-blocker-Therapie“, erläutert Shukla, „während andere Arten von Krebs, ausgestellt CD8-T-Zell-infiltration, aber haben nicht die diese chromosomalen Veränderungen nicht reagiert haben.“
„Unsere Arbeit unterstreicht die Bedeutung der Integrierung von genomischen Daten mit immunopathologic Daten generiert, durch sorgfältige Prüfung von erfahrenen Pathologen,“ sagte Dr. Signoretti, professor der Pathologie an der Harvard Medical School. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Interaktionen zwischen immun-T-Zell-infiltration und Veränderungen in der tumor-DNA (z.B. Inaktivierung von PBRM1-gen und der fülle von 9p21.3 Löschungen) können Sie wichtige Einflüsse auf Tumoren Antwort zu PD-1-blockade—vielleicht nicht nur bei Nierenkrebs, sondern auch in anderen Arten von Tumoren als auch.“
„Die aktuelle Studie liefert wichtige Einblicke in die immunogenomic Mechanismen einen Beitrag zur Reaktion und Widerstand gegen die Immuntherapie in clear cell renal cell cancer“, sagte Dr. Choueiri, Leiter des Lank Center for Genitourinary Onkologie und der Jerome und Nancy Kohlberg Professor für Medizin an der Harvard Medical School. „Die detaillierten klinischen, genomischen, transkriptomischen und immunopathology Daten aus dieser Studie dienen als wertvolle Ressource für die Krebs-Immunologie-community. Diese Arbeit, daher wird es wichtig sein für die laufende Forschung in der Präzisions-Medizin und der immun-Onkologie, zu helfen, zu identifizieren, welche Patienten wahrscheinlich sind, zu reagieren, um aktuelle Therapien und die Bereitstellung von grundlegenden Informationen zur Hilfe in der Entwicklung der rationalen Kombinationstherapie zur überwindung von Resistenzen in der Zukunft.“