Struktureller Rahmen für Tumoren bietet auch immun-Schutz

Aggressiven Darmkrebs, die Einrichtung eines interaktiven Netzwerks von checkpoints zu halten das Immunsystem in Schach, berichten Wissenschaftler.

Immun-checkpoints findet man im ganzen Körper bestimmt sind, um zu schützen Ihren Körper vor Angriffen durch das Immunsystem. Aber in den strukturellen Rahmen ein tumor legt, sondern schützen den tumor, sagt Dr. Yan Cui, Immunologe in der Georgia-Krebs-Mitte und der Abteilung von Biochemie und Molekularbiologie an der Medizinischen Hochschule von Georgia in Augusta-Universität.

In Tumoren, die diese strukturellen Rahmenbedingungen ist genannt Krebs-assoziierte Fibroblasten oder CAFs, und Cui Labor hat festgestellt, dass in einigen Krebsarten mit vielen CAFs, wie aggressiver Dickdarmkrebs, dies oft eine große Masse von Zellen äußert hohen Level das Enzym CD73, eine gemeinsame immun-checkpoint.

CD73 arbeitet, um die Stille der Immunantwort durch die Umwandlung der Zelle Brennstoff Adenosintriphosphat, oder ATP, die aktiviert die Immunantwort, zurück zu seiner konstituierenden Adenosin, die unterdrückt es.

Aber das ist nur der Anfang der Geschichte des CAFs, die beide wie einen Zaun zu halten, immun-Zellen aus einem tumor und wie ein Diktator zu unterdrücken, diejenigen, die es machen, sagt Cui, entsprechenden Autor der Studie in „Nature Communications“.

In dem, was Sie fordert eine feedforward-Schleife, die Wissenschaftler haben festgestellt, dass der tumor und seine CAFs wachsen, natürlichen Zelltod tritt in den tumor. Das hohe Niveau der CD73-präsentieren leicht konvertieren ATP-veröffentlicht durch diejenigen, sterben Tumorzellen zu Adenosin, die unterdrückt die Immunantwort durch Aktivierung der adenisone A2A-rezeptor, die hoch exprimiert auf Zellen des Immunsystems.

Noch wichtiger ist, durch ausgiebig Zusammenarbeit mit der AU und der internationalen Forscher, die Sie entdeckt, dass Adenosin konvertiert von CD73 auch gleichzeitig aktiviert ein anderes von seinen Rezeptoren, A2B, die stark exprimiert ist auf CAFs und fördert die CAFs, um noch mehr CD73.

„CD73 exprimiert auf CAFs-Funktionen in einem self-serving-Prozess über den Adenosin-A2B-Signalweg zu verstärken Ihre eigenen CD73-expression und weiter zu unterdrücken die Immunantwort“, sagt Cui.

„CAFs sind sehr immunsuppressiven denn Sie tragen diese checkpoints“, fügt Sie hinzu. Hohe CAFs kann auch bedeuten, dass niedrige Niveaus von T-Zellen, die Fahrer der Immunantwort, und zwar gibt es eine Menge von Zellen des Immunsystems auf die Szene, Sie scheinen nicht zu greifen den tumor.

Strategische, effektive targeting-diese Synergie-Signalwege in Tumoren mit einer Menge von CAFs helfen könnte verbessern Sie Ihre Angriffe und die Behandlung Erfolg, Cui und Ihre Kollegen empfehlen.

Während A2A-und A2B sind die beiden Adenosin-Rezeptoren, Sie sind nicht redundant, Cui Noten, weil Sie anders funktionieren zu unterdrücken die Immunantwort.

Vielmehr, Sie fanden in Ihren Studien in menschlichen Darmkrebs-Zellen und Tiermodelle, die gleichzeitig die Hemmung der A2A-und A2B-Aktion während der Neutralisierung CD73, soll es dem Immunsystem besser, diese angreifen Tumoren, sagen die Wissenschaftler.

Erhöhte CD73-Ebenen im Brust-und Eierstockkrebs sowie Darmkrebs bereits im Zusammenhang mit schlechten Ergebnissen und klinischen Studien der CD73-Inhibitoren und Antikörper in Kombination mit anderen Therapien, wie der Immuntherapie sowie A2A-Antagonisten sind im Gange. Aber die entscheidende Populationen CD73-Hemmer Ziel in der tumor-mikroumgebung sind nicht gut definiert und die Ergebnisse sind gemischt, sagen die Wissenschaftler. Die Quelle von CD73 in der mikroumgebung des Tumors, auch blieb ein Geheimnis.

Es gibt Beweise dafür, dass CD73 kommen von den Tumorzellen selbst, vor allem in Tumoren mit niedrigen zahlen von CAFs, sowie von immun-Zellen, wie regulatorischen T-Zellen und myeloischen Zellen, die beide normalerweise unterdrücken die Immunantwort, die als Teil des körpereigenen natürlichen “ checks and balances. Diese Zellen sind auch bekannt, um zu haben und zu verwenden CD73. Cui nicht bestreiten, dass diese Zellen tragen CD73, aber zumindest bei einigen Tumoren, CAFs sind viel besser. „In einigen Tumoren sind Sie eine wichtige Quelle“, sagt Sie.

Fibroblasten, einem üblichen Bestandteil von Körpergewebe, sind die frühen Rekruten für Tumoren, so dass Sie wachsen und so können Sie erziehen Sie zu einem angeschlossenen Netzwerk, das tut Ihren reizen. „Die Tumoren können sich ausbilden zu lassen, können Sie in ein schlechter Kerl,“, sagt Cui. Tumoren können auch sezernieren Faktoren zu rekrutieren Fibroblasten durch die Durchblutung. Nach Injektion von Tumorzellen in die Maus, Cui gesehen hat, Fibroblasten beginnen sich zu bewegen und bald werden effiziente Unterstützung von Maschinen.

„Das ist wie Tumoren loszulegen. Sie haben, um Sie zu haben, um zu überleben, zu wachsen, zu bauen,“, sagt Cui. „Wir haben beobachtet, während der tumor expansion, die Krebs-assoziierten Fibroblasten-Netzwerk kann wirklich enorm erweitern“, sagt Sie.

In der Tat, wurden von der tumor-mikroumgebung von Darmkrebs mit CAFs grüne Färbung sieht aus wie ein üppiger Wald.

Krebs-assoziierte Fibroblasten Ergebnis erscheinen von Fibroblasten, die bereits Teil einer gesunden Gewebestruktur und aus mesenchymalen Stammzellen, die Differenzierung in vielen Zelltypen, einschließlich der Muskeln und Knochen, und kann angepasst werden, indem die tumor-mikroumgebung für seine Zwecke.