Neuen lipid-signaling Ziel kann die Verbesserung der T-Zell-Immuntherapie: Forscher enträtseln die molekularen Prozesse, die die Regulierung das Schicksal von T-Zellen

Das Immunsystem surveils unsere Körper auf der Suche nach Dingen, die einem nicht gehören, die oft von Bakterien und Viren. Während Krebs-Zellen sind abnormale Zellen, die zu Unterziehen ungeregelte Zellwachstum, Sie sind gut in die Umgehung der Erkennung durch das Immunsystem. T-Zell-Immuntherapie nutzt die körpereigenen T-Zellen, sondern neu programmiert, um gezielt Krebszellen. Drei verschiedene Signalwege sind bekannt, wichtig für die Regulierung der T-Zell-Funktion: das Zytokin interleukin-15 (IL-15) fördert, eine zentrale memory-T-Zellen (Tcm) – Phänotyp, die töten können unerwünschte Zellen, transforming growth factor beta (TGF-β) schiebt T-Zellen die Differenzierung zu regulatorischen T Zellen (Tregs) und peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ) reguliert den lipid-Stoffwechsel, die wichtig ist für die Bereitstellung von Energie, um T-Zellen. Der Mechanismus, durch den diese Optionen bestimmen, T-Zell-Funktion bleibt jedoch unbekannt.

In kürzlich veröffentlichten arbeiten von zwei kooperierende Forschergruppen an der Medizinischen Universität von South Carolina (MUSC), die Studie lipid-signaling im Rahmen der Krebs-Biologie und Krebs Immunologie, diese drei scheinbar disparaten Wege verbunden gewesen. Die beiden Gruppen, die zusammen zu prüfen, die Rolle von sphingosin 1-Phosphat (S1P), einem lipid, das generiert wird durch sphingosin-kinase 1 (SphK1), bei der Regulierung der T-Zell-Differenzierung. Ihre Ergebnisse, online veröffentlicht am August 13, 2019 von Cell Reports, zeigten, dass der Verlust von SphK1 von T-Zellen und der daraus resultierenden Rückgang der S1P Ebenen fördern die Erhaltung einer Tcm-Phänotyp und hemmt Ihre Differenzierung in Tregs. Letztlich ist dieser Signalweg verbessert die T-Zell-vermittelte Immuntherapie.

„Eine Vielzahl von Informationen bekannt, die über die SphK1 in Tumoren, aber es ist wenig darüber bekannt, wie SphK1 reguliert die T-Zell-Funktion,“ sagt Shikhar Mehrotra, Ph. D., co-senior-Autor, hollings erstellt Cancer Center (HCC) Forscher, associate director der Cell Therapy Unit, und associate professor an der MUSC.

Zur Bewertung der Auswirkungen der SphK1 auf T-Zellen, SphK1-Funktion gehemmt wurde sowohl genetisch als auch durch eine Chemische Droge. Sie fanden, dass die Hemmung der SphK1, und daher reduziert S1P Ebenen, führte zu einer Tcm-Phänotyp reduzierte die tumor-Größe und verringerte Sterblichkeit in der präklinischen Krebs-Modelle.

„Wenn wir hemmen S1P, erzeugt durch SphK1, können wir diese T-Zellen mehr aktiv für das töten von Tumoren“, sagt Besim Ogretmen, Ph. D., co-senior-Autor, HCC-Forscher, ein Programm coleader des HCC ‚ s Entwicklungs-Krebs-Therapeutika-Forschung-Programm, professor und SmartState-Stiftungsprofessur für Biochemie und Molekularbiologie an der MUSC. „Ich denke, dies war die erste Entdeckung, die interne lipid-signaling eine wichtige Rolle spielen kann bei der Regulierung der Funktion der T-Zellen gegen Krebszellen.“

Danach funktionierte der Mechanismus, wie die SphK1 beeinflusst die T-Zell-Phänotyp. Abbau von S1P Ebenen erhöht die Aktivität eines transkriptionsfaktors, der stellt sich auf Gene, die mit der memory-Phänotyp. Darüber hinaus Verlust von S1P reduziert die Aktivität von PPARγ, mit zwei Folgen: reduzierte PPARγ Aktivität verhindert T-Zellen bei Differenzierung in Tregs und reduziert PPARγ – Aktivität führte zu einer Erhöhung der lipid-Nutzung für die Energieerzeugung. Kumulativ mehrere Auswirkungen des S1P-depletion führte zu der Tcm-Phänotyp.

„Das ist ein upstream-Molekül regelt, dass T-Zellen in vielerlei Hinsicht,“ sagt Mehrotra.

Diese molekularen Einzelheiten erläutern Sie die unterschiedlichen Auswirkungen von T-Zell-regulation bekannt waren, nicht vorher. IL-15 führt zu einer Tcm-Phänotyp durch die Hemmung der SphK1 und S1P; Umgekehrt, TGF-β schiebt Zellen gegenüber der Treg-Phänotyp durch die Aktivierung der SphK1. Darüber hinaus, diese verschiedenen Signalwege beeinflussen sich gegenseitig, zu aufwendig die Kontrolle der T-Zell-Schicksal.

„Alles muss im Gleichgewicht sein, und das wird so bleiben, bis eine Infektion erhöht die Signalisierung bei der Immunantwort werden muss, hyperaktiv,“ sagt Mehrotra. „Dann Tregs müssen tolerize unser Immunsystem und verhindern Autoimmunität. Jedoch, zur Bekämpfung von Krebs-Zellen, die wir brauchen, um zu brechen, die Toleranz, denn wir müssen die T-Zellen werden hyperaktiv.“

Gemeinsame Behandlung von Krebs Häufig Zentrum rund um die Chemotherapie, die nicht nur Ziele und tötet Krebs-Zellen, sondern tötet auch die Zellen des Immunsystems. Targeting SphK1 ermöglicht es den Immunzellen, zu bleiben, um zu Zielen und zu töten Krebszellen. Darüber hinaus Mehrotra und Ogretmen haben gezeigt, dass die Kombinationstherapie mit einem Medikament namens PD1 gemischt mit Substanzen, die SphK1 hemmen, erhöht die Wirksamkeit der Behandlung in präklinischen Modellen.

„Es gibt eine Menge von Kommunikation zwischen den Krebszellen, die im Körper und den Zellen des Immunsystems“, sagt Ogretmen. „Wir verstehen nicht wirklich, diese Mitteilung noch, und ob die Krebszellen das signal für die T-Zellen zu erhöhen, S1P Ebenen, so dass Sie mehr inaktiv.“

Interessanterweise S1P Ebenen hoch in den Krebszellen, so dass Sie überleben besser. Dies könnte auch Auswirkungen auf die Fähigkeit der T-Zellen zum Ziel-die Krebszellen. Diese neue Arbeit legt nahe, dass der Abbau von S1P kann Funktion auf zwei Arten, beide hemmen Krebs Zelle überleben und die Förderung der T-Zell-Aktivität.

„Dies eröffnet viele interessante Bereiche für die weitere Forschung,“ sagt Mehrotra. „Jetzt wissen wir, dass nur durch die Modulation der intrinsischen Ebenen von S1P erreichen Sie einen anderen Phänotyp hinzu.“

„Der Schlüssel ist das Verständnis des Mechanismus, wie dieser Signalweg reguliert die T-Zell-Funktion und Differenzierung“, fügt Ogretmen.

Diese Arbeit ebnet den Weg zu Kalibrieren, T-Zell-Immuntherapie bei Krebs durch die Dämpfung der Akkumulation von S1P. Zukünftige arbeiten Zielen auf die Validierung dieser Stoffwechselweg in mehreren präklinischen Krebs-Modelle. Während der Mechanismus der Handlung sollte sich nicht ändern wird über die verschiedenen Modell-Systemen ist dies ein wichtiger Nächster Schritt, um diese Therapie in die Klinik. Darüber hinaus Mehrotra und Ogretmen denke, dieser Weg hat das potential zur Modulation von Autoimmun-Erkrankungen wie multiple Sklerose, lupus und colitis.