Neue Wirkstoffkombination stellt beta-Zell-Funktion im Tier-Modell
Der Verlust der Identität von insulin-sezernierenden beta-Zellen in den sogenannten langerhansschen Inseln, ein Prozess, auch als beta-Zell-dedifferenzierung, wurde vorgeschlagen, einen Hauptgrund für die Entwicklung von diabetes. Ob und wie dedifferentiated beta-Zellen können gezielt durch pharmakologische intervention für beta-Zell-regeneration ist unbekannt. In einer neuen Studie in den Mäusen, Helmholtz-Zentrum München in Zusammenarbeit mit Novo Nordisk, zeigte erstmals, dass eine gezielte kombinatorische medikamentöse Behandlung ist in der Lage, zur Wiederherstellung der beta-Zell-Funktion, das erreichen der beta-Zellen redifferenzierung gekennzeichnet und deshalb potentiell offen für neue Wege der diabetes-remission.
Unter bestimmten Bedingungen, die beta-Zellen können Ihre Identität verlieren und Rückschritt zu einem weniger differenzierten Zustand, in dem Sie verlieren die meisten Ihrer früheren Funktionen. Es wurde vorgeschlagen, dass diese entdifferenzierung trägt zu einer andauernden degenerativen Prozess der beta-Zell-Dysfunktion. Aktuelle pharmakologische diabetes-Behandlungen sind nicht in der Lage, um den Rückgang zu stoppen der funktionellen beta-Zellmasse Verlust. Die früheren dieser Rückgang verhindert werden kann, im Idealfall bereits bei der ersten diabetischen Symptome auftreten, desto höher ist die Menge und das Niveau von beta-Zell-Funktion, beibehalten.
Neues Ziel: Dedifferentiated beta-Zellen
Um zu untersuchen, ob dedifferentiated beta-Zellen können gezielt pharmakologisch zur Wiederherstellung der beta-Zell-Funktion, verwendeten die Forscher streptozotocin-induced diabetes in mice. Streptozotocin tötet insulin-produzierenden beta-Zellen und führt zu schweren diabetes. Wenn injiziert, die in mehreren niedrigen Dosen, aber einige beta-Zellen überleben, die repliziert der Rückgang der Funktion wollten die Forscher zu etablieren, die für Ihr experiment. Mit single-cell-RNA-Sequenzierung konnten die Forscher zeigen, dass nach streptozotocin-Behandlung, die überlebenden beta-Zellen dedifferentiate in einen dysfunktionalen Zustand. Die Einfachheit des Modells verwendet (keine genetischen Läsionen noch Autoimmunität) würde Ihnen helfen, besser zu überwachen, die Wirkung der pharmakologischen Behandlung.
Eine gute Partie: GLP-1/östrogen und insulin haben additive Effekte in präklinischen Modellen
Das team dann getestet, die Behandlungen, die für Ihr potential zur Wiederherstellung der beta-Zell-Funktion. Zu diesem Zweck werden Sie stratifiziert sieben Kohorten der schwer zuckerkranke Mäuse und behandelte Sie täglich für 100 Tage mit Einzel-und kombinatorischen Pharmakologie. Die Forscher zeigten, dass eine stabile Glucagon-like Peptid-1 (GLP-1)/östrogen-Konjugat (zur Verfügung gestellt von Novo Nordisk) ermöglicht die gezielte und selektive Lieferung des nuklearen Hormon-Ladung an beta-Zellen. Die Kombination von GLP-1/östrogen und einem lang wirkenden insulin war höher als die der mono-Behandlungen sowohl normalisieren Blutzuckerspiegels, Glukosetoleranz, Erhöhung der Pankreas-insulin-Gehalt und eine Erhöhung der Anzahl der beta-Zellen. Wichtig ist, die Verwaltung von hohen Dosen von GLP-1/östrogen zeigten keine Anzeichen für eine systemische Toxizität in Ratten, die eine Voraussetzung für zukünftige klinische Prüfung. In einer Kooperation mit dem biotech-Unternehmen InSphero, konnten die Forscher auch zeigen, dass GLP-1/östrogen, nicht aber GLP-1 oder östrogen allein erhöht das menschliche beta-Zell-Funktion beim menschlichen Pankreas-Inseln ausgesetzt werden, die Zytokin-stress, von dem bekannt ist, beeinträchtigen die menschliche beta-Zell-Funktion.
„Nicht nur, dass unsere Studie beschreiben Wege und Verfahren der beta-Zell-dedifferenzierung, es zeigt auch das Potenzial von Einzel-und kombinatorischen Drogen-Behandlungen zu erreichen, diabetes-remission durch die Ausrichtung auf dedifferentiated beta-Zellen“, erklärt Prof. Dr. Heiko Lickert, Direktor des Instituts für Diabetes und Regeneration der Forschung am Helmholtz Zentrum München und Professor an der Beta-Zell-Biologie an der TUM School of Medicine. „Dies ist die erste Studie, die zeigt, dass beta-Zelle redifferenzierung gekennzeichnet mit gezielten Pharmakologie durchgeführt von einem interdisziplinären team, die verwendete cutting-edge-single-cell-Technologie, computergestützte Biologie, Pharmakologie und regeneration der Biologie“, sagt Lickert, der, zusammen mit Susanna M. Hofmann, Fabian Theis und Timo D. Müller am Helmholtz Zentrum München, führen das Forschungsprojekt.
Zukünftige klinische Studien?