Neue screening-Ansatz hilft bei der Identifizierung der Quellen von seltenen genetischen Krankheiten bei Kindern

Wissenschaftler am Children ‚ s Medical Center Research Institute am UT Southwestern (CRI) sind mit einem neuen Ansatz zum ermitteln der Ursachen von seltenen genetischen Krankheiten bei Kindern und identifizieren Behandlungsmöglichkeiten schneller als mit traditionellen Methoden. Der neue Ansatz kombiniert die DNA-Sequenzierung und einer chemischen Analyse genannt metabolomics zu identifizieren, die mutierten Gene, die verursachen, dass die defekte Stoffwechselwege, in die Patienten.

„Wir hoffen, dass unsere neue Technik erhöht die Geschwindigkeit, mit der wir ermitteln können das defekte gen in Patienten ausgewertet, die in unsere Kliniken auf die Gesundheit der Kinder“, sagte Dr. Ralph DeBerardinis, Professor an der CRI und Pädiatrie an der UT Southwestern, wo er Leiter der Abteilung für Pädiatrische Genetik und Stoffwechsel und hält die Joel B. Steinberg, M. D. Stuhl in der Pädiatrie und ist ein Sowell Familie Gelehrter in der Medizinischen Forschung. Er leitet auch CRI Genetische und Metabolische Krankheiten-Programm (GMDP).

„Das aufzeigen der mutation können uns nützliche Informationen liefern, um die Familie über die Krankheit und Ihre Risiken für andere Familienmitglieder. In einigen Fällen werden die Informationen entweder Punkte zu einer bestehenden Therapie oder hilft uns, uns zu entwickeln, neue,“ Dr. DeBerardinis Hinzugefügt.

Erkrankungen mit einer genetischen basis-Konto für eine große Anzahl von Krankheiten und Sterblichkeit bei Kindern und Ergebnis in etwa 25 Prozent der pädiatrischen Krankenhauseinweisungen. Der größte Teil dieser genetischen Krankheiten sind bekannt, wie angeborene Stoffwechselstörungen (IEMs). Obwohl individuell diese Krankheiten sind selten, im Kollektiv beeinflussen Sie eine unverhältnismäßig große Zahl von Kindern, sagte er. IEMs sind, die durch defekte in Genen, die helfen, den Körper verstoffwechseln oder brechen die Zucker, Proteine und Fette in der Nahrung. Defekte Stoffwechsel kann führen, um Chemische Ungleichgewichte, die verursachen können, die den Tod oder bleibende Behinderung bei Kindern, es sei denn, identifiziert und behandelt in einem Jungen Alter.

Erfreulich viele IEMs sind behandelbar durch diätetische Modifikationen und medizinische Therapie einmal die genetische Grundlage der Krankheit identifiziert worden. Eine Handvoll IEMs Diagnose durch Neugeborenen-screening, aber die meisten sind diagnostiziert nur, nachdem ein Kind krank wird. Weil diese Krankheiten so selten sind, kann es Monate dauern, oder sogar Jahre lang, um die richtige Diagnose, und der Prozess erfordert oft invasive Verfahren wie die Muskulatur oder die Leber-Biopsien.

„IEMs sind traditionell schwer zu identifizieren“, so Dr. DeBerardinis sagte. „Viele dieser Krankheiten mit überlappenden Symptomen, so dass selbst wenn Sie vermuten, dass eine IEM, ist es oft schwierig zu sagen ist das problem. Es gibt über 400 bekannte IEMs und mehrere tausend Gene, die im menschlichen Stoffwechsel. Die Identifizierung des mutierten Gens in einem Kind mit einer IEM-vor allem eine neue oder eine erst kürzlich entdeckte Krankheit-ist wie die Jagd nach einer Nadel im Heuhaufen.“

In der Studie, veröffentlicht in Cell Reports heute, Forscher identifizierten das verantwortliche gen für eine seltene IEM verursachen abnorme Entwicklung des Gehirns, Krampfanfälle und schwere metabolische Azidose. Das gen zu suchen, Sie verwendet eine Kombination von DNA-Sequenzierung und Metabolomik, eine Technik, die erkennen können, Hunderte von kleinen chemischen verbindungen im Blut. Forscher verglichen das Niveau der einzelnen Metaboliten gefunden in den Patienten zu gesunden Probanden, die mit einer Technik namens ungezielte metabolom-profiling. Diese Technik erlaubte es den Forschern zu erkennen, die 20 mal so viele Metaboliten im Blut, als würde eine konventionelle Stoffwechsel-Bildschirm. Dieser Ansatz versehen Forscher mit einer granularen Blick auf die metabolischen Veränderungen bei den Patienten.

Die Forscher dann verwendet erweiterte DNA-Sequenzierung Techniken zu suchen, Mutationen unter den fast 20.000 menschlichen Gene. Nächste, Sie kombiniert Sie die Liste der metabolischen Veränderungen und die Liste der mutierten Gene, die bestimmen, welche mutation erklären könnte, die metabolischen Unterschiede bei dem Patienten vorhanden.

„Durchführung von metabolomics in parallele mit DNA-Untersuchungen macht es möglich, genau festzustellen, krankheitsverursachende Mutationen viel schneller als die DNA-Untersuchungen allein,“ sagte Dr. Min Ni -, Blei-Autor der Studie und Assistant Professor an der CRI und der Pädiatrie an der UT Southwestern. „In diesem Fall half es uns, festzustellen, dass der patient hatte einen genetischen defekt in einem Enzym, bekannt als LIPT1. Wir waren in der Lage zu bestätigen, unserem neuen screening-Technik gearbeitet, durch die Verwendung von kultivierten Zellen aus dem Patienten, und ein Maus-Modell zeigen, dass die mutation, die wir identifiziert, in der Patienten verursacht die metabolische Störungen und verhindert eine normale Entwicklung.“

Dr. DeBerardinis credits das einzigartige setup des GMDP für die Entdeckung. „Mit der Unterstützung der Gesundheit der Kinder und der UT Southwestern, wir haben verdreifacht die Größe unserer klinischen Gruppe und errichtet ein Forschungs-Programm zum menschlichen genomics und metabolomics-Daten. Unsere Wissenschaftler und ärzte Seite an Seite arbeiten zu bewerten, den Patienten, lernen über Ihre Erkrankungen, neue Mutationen und kreativ zu denken über die Entwicklung von besseren Behandlungen. Sehen Patienten in der Klinik hält unsere Forschung konzentriert sich und gewährleistet, dass wir die richtigen Fragen stellen. In den vergangenen fünf Jahren haben wir identifiziert neue krankheitsgene, genaue diagnostische Informationen für die Familien, und in ein paar Fällen geholfen, die Patienten eine bessere Behandlung, zugeschnitten auf Ihre Mutationen. Wir sind sehr gespannt, was wir lernen werden in den nächsten Jahren.“

Ein Praktizierender Arzt, Dr. DeBerardinis ist ein Howard Hughes Medical Institute (HHMI) Investigator und auch verbunden mit den Eugene McDermott Center for Human Growth und Entwicklung und die Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center, beide am UT Southwestern.

Die Nationalen Institute der Gesundheit, die HHMI, Der Welch Foundation und Spendern, die Children ‚ s Medical Center Foundation unterstützte die Forschung.