Neue cyclisierung Reaktionen für die Synthese von makrocyclischen Droge führt

Makrozyklische verbindungen sind ringförmige Moleküle, die aus durch die Verbindung von zwei enden von linearen Molekülen. Eine Ihrer einzigartige und faszinierende Eigenschaften, dass Ihre zyklische Konfiguration reduziert Ihre Flexibilität, was bedeutet, dass macrocycles, brauchen Sie weniger Energie zu binden Ziele als herkömmliche kleine Moleküle.

In der Tat, macrocycles zeigen eine große Fähigkeit zur Bindung schwierig, die Ziele, die flachen, strukturlosen Oberflächen. Diese erhoben hat enormes Interesse in der pharmazeutischen Industrie, die besonders daran interessiert, makrozyklische verbindungen mit einem Molekulargewicht unter 1 KDa, die wären klein genug, um überqueren die Zellmembran und erreichen intrazellulären Krankheit Ziele, z.B. Proteine oder auch Gene in der Zelle.

Dennoch gibt es eine Hürde: es gibt nicht genügend geeignete macrocycle Bibliotheken oder Methoden zu erzeugen, wie kleine macrocycles. Die substanzbibliotheken, dass Pharma-Unternehmen verwenden heute im high-throughput screens enthalten 1-2 Millionen verschiedene Moleküle, aber die sind meist klassische kleine Moleküle und nur eine Handvoll sind tatsächlich macrocyclics — bei den meisten, nur ein paar hundert. Dies ist eine zu geringe Zahl für die Bildschirme, um die Ausbeute gut, trifft bei der Suche nach möglichen Wirkstoffkandidaten gegen herausfordernde Krankheit Ziele.

Wissenschaftler der EPFL haben einen Weg gefunden, zu generieren-Bibliotheken von mehr als 9.000 makrozyklische Moleküle unter 1 KDa, die alle mit hoher struktureller Vielfalt. „Zunächst, was wir wollten zu tun, ist erzeugen oral verfügbar oder cell-permeable makrozyklische Drogen“, sagt Professor Christian Heinis, deren Labor die Studie leitete.

Die Bibliotheken generiert wurden, durch „cyclizing“ kurze lineare Peptide in Kombination mit verschiedenen linker-Reagenzien, die Förderung der chemischen Bindung. Die Erträge des macrocyclization Reaktionen erwiesen sich als so effizient, dass gab es keine Notwendigkeit für die Reinigung. Und in einem wichtigen Durchbruch, die neue Methode führte auch zur Entdeckung der überraschend effizient macrocyclization Reaktionen basiert auf der ligation von thiol-und Aminogruppen von kurzen Peptiden.

Die Arbeit wurde unterstützt von der EPFL Biomolecular Screening Facility (ASF) unter der Leitung von Gerardo Turcatti. „Die EPFL hat bereits die liquid-handling-Prozesse durchführen, die kombinatorische Synthese und zum Bildschirm der makrozyklische Substanz-Bibliotheken“, sagt er. Screening identifizierten Bindemittel der verschiedenen Krankheiten Ziele, einschließlich Inhibitoren von thrombin, ein wichtiges Ziel von Gerinnungsstörungen. X-ray structure analysis of a thrombin inhibitor von Partnern in Italien zeigte eine bequeme Passform des makrozyklus zu seinem Ziel.

Heinis Labor ist nun die weitere Entwicklung von makrozyklus-Synthese-Ansatz, um Bildschirm sogar größer kombinatorischen Bibliotheken. Sie arbeiten eng mit der BSF mit der Unterstützung von NFS Chemische Biologie, der nächste Schritt ist das generieren makrozyklische Inhibitoren des intrazellulären protein-protein-Interaktionen, für die wir derzeit haben, keine gute-Hemmer.