Kristall-klare Sicht auf eine Taste neuronalen rezeptor öffnet die Tür für neue, zielgerichtete Medikamente

Während der Entwicklung des Gehirns, Milliarden Neuronen-Nervenzellen müssen sich finden, deren genaue Weg in das Gehirn, um Billionen von neuronalen Schaltkreisen ermöglicht es uns, zu genießen, kognitive, sensorische und emotionale Wohlbefinden. Um dies zu erreichen Bemerkenswerte Präzision, die Migration von Neuronen verwenden Sie spezielle protein-Rezeptoren, die die Sinne der Umwelt um Sie herum und leiten den Weg, so dass diese Neuronen und Ihre langen extensions bleiben Sie auf dem richtigen Weg und vermeiden Sie fehlerhafte Wendungen. Seltene defekte in diesen neuronal guidance Proteine führen können schwere neurologische Erkrankungen wie Ataxie und Epilepsie.

In einer neuen Studie veröffentlicht in der Zelle, in der Bar-Ilan-Universität, Forscher und Mitarbeiter berichten über Ihre Entdeckung der komplizierten molekularen Mechanismus, der es erlaubt die Führung rezeptor „Robo“ zu reagieren auf Signale in Ihrer Umgebung, während die Vermeidung der vorzeitigen Aktivität kann dazu führen, dass schädliche Ergebnisse.

Eine der wichtigsten protein-signaling systems, die steuert, neuronale guidance besteht aus der Zelle Oberfläche rezeptor „Robo“ und die korrespondierenden externen Führung cue „Schlitz.“ Das Defizit dieser Proteine resultiert in Defekten in der Struktur des Gehirns und Funktion. Zum Beispiel, Ihr fehlen beeinträchtigt die Gehirn die Fähigkeit zu bilden, die korrekte Verbindung über das corpus callosum, das ist die region, wo neuronalen Erweiterungen aus den beiden Gehirn-Hemisphären kreuzen sich die Wege innervieren gegenüberliegenden Seiten des Körpers, ein grundlegendes Attribut der bilateralen Geschöpfe.

„Slit-und Robo sind hoch konserviert, in der ganzen Entwicklung, und identifiziert werden kann, in der praktisch alle Tiere mit einem Nervensystem, aus einer ein millimeter langen Fadenwurm, den ganzen Weg zu den Menschen, ein Aspekt, der unterstreicht deren Bedeutung,“ erklärt Prof. Yarden Opatowsky, Direktor des Laboratory of Structural Biology, in der Mina und Everard Goodman Fakultät Life Sciences an der Bar-Ilan-Universität, Israel. Mit X-ray crystallography, Opatowsky, student Reut Barak, und Ihre Kollegen und Mitarbeiter bestimmt, die mehrere Atomare Strukturen von Robo. „Es dauerte sechs Jahre, um die gewünschte Struktur, aber es war nur die erste phase unserer Forschung“, sagt Opatowsky. Die Strukturen angegeben, sehr schön, wie sich die beiden Robo-Rezeptoren bilden Dimere und wie Ihre dimerisierung Schnittstellen blockiert werden kann.“ Diese led-Labor-Leiter Dr. Julia Guez-Haddad und Studentin Galit Yom-Tov begeben Sie sich auf eine Reihe von biochemischen und funktionellen Experimenten auf die Struktur-getriebenen Hypothesen.

Ein umfassendes Modell für die Robo-Aktivierung

Seit Ihrer Entdeckung vor über zwei Jahrzehnten hat es große Fortschritte in Richtung Verständnis der Slit-Robo-Funktion und die Entwicklungs-Reaktionen, die Sie auslösen, in dem Gehirn, als auch außerhalb des zentralen Nervensystems. Doch die Wissenschaftler haben noch ein unvollständiges Verständnis, wie die Slit aktiviert Robo und was hält Robo aus immer aktiviert, in der Abwesenheit von Schlitz. Im Anschluss an die neue kristallographische Beobachtungen, Opatowsky team entwickelt, einen neuen biochemischen assay, der Ihnen erlaubt zu überwachen Robo-dimerisierung, wenn ausgedrückt in kultivierten Zellen. Auf diese Weise, Sie bestätigt das strukturelle Modell für Robo selbst die Kontrolle über seine oligomere Zustand und hat auch gezeigt, dass der gleiche Mechanismus tatsächlich existiert in anderen eng verwandten Rezeptoren. Aber bedeutet das neue Modell für wahr halte, in einem echten lebenden biologischen system? Opatowsky erklärt: „Hier nahmen wir eine reduktionistische Ansatz durch die Untersuchung des Schicksals von einem bestimmten neuron-Typ. Im Laufe der evolution, Robo-Slit wurden dupliziert mehrmals, ein Prozess, der dazu geführt mit Menschen und Mäuse mit vier Robo-Gene und drei Schlitze, wo jedes Exemplar hat seine eigenen Attribute, sondern pflegt auch erhebliche redundante Funktionen. Wir dachten, dass die Durchführung unserer Experimente in den Geschöpfen mit einem so hohen Niveau der Robo-Slit-Redundanz sein kann wie das spielen genetische ‚whack-a-mole“, wo Sie zu klopfen Sie heraus einen Robo oder Schlitz Kopie wird kompensiert durch die hochregulation von anderen kopieren. Zum Glück für uns, die kleinen C. elegans Fadenwurm hat nur ein Robo und ein Schlitz ist und bisher zeichnet sich für die Slit-und Robo-Funktion, die macht es ideal für unsere Zwecke. Die evolutionäre Distanz zwischen Mensch und C. elegans beträgt etwa 500 Millionen Jahren, und dennoch, alle die Experimente, die wir durchgeführt, weisen auf eine ähnliche Robo molekularen Mechanismus.“

Robo ist ein attraktiver Angriffspunkt

Wenn Robo und Schlitz sind nicht richtig ausgedrückt sind Sie beteiligt bei der Entstehung und progression von verschiedenen Entwicklungsstörungen und chronischen Erkrankungen, wie altersbedingte Makula-degeneration, Verlust von Knochen-Masse, – und Nierenerkrankungen. Die Beteiligung der Slit-und Robo-Krebs ist von besonderem Interesse für die Forscher. Normalerweise sind unsere Zellen verlassen sich auf externe Signale für Wachstum, Differenzierung, migration und schließliche Beseitigung. Diese externe Signale aktivieren zelluläre Rezeptoren, die relais die richtigen Anweisungen in die Zelle. In Krebs, einige Rezeptoren sind „entführt“ zu fahren, tumor-Entstehung, progression und Metastasierung. Die personalisierte Krebstherapie basierend auf dem genetischen Profil der Patienten tumor -, Drogen werden verwendet, um zu blockieren, diese rogue-Rezeptoren, dadurch zu berauben Krebszellen mit vital-Signalisierung Anweisungen und lenken Sie in Richtung der Zerstörung. „Slit-und Robo sind abweichend ausgedrückt in Krebs-und targeting-Sie ist lange Zeit als ein vielversprechender therapeutischer Ansatz für unheilbar Subtypen von Pankreas -, Haut-und Brustkrebs,“ sagt Opatowsky. „Allerdings gibt es derzeit keine Robo gerichtet Drogen, und wir stellten die Hypothese, dass es aufgrund einer unzureichenden strukturellen und mechanistischen Verständnis von Robo-Aktivierung und-Signaltransduktion. Unsere Entdeckungen bieten, für die erste Zeit, die erforderlichen Informationen zur Entwicklung wirksamer Medikamente, die auf Robo-Rezeptoren. Insbesondere die Kristallstrukturen offenbarten molekularen sites auf der Oberfläche von Robo, dass, wenn durch gezielte entwickelte Medikamente wird es uns ermöglichen, zu manipulieren Robo-Aktivierung und-Hemmung bei Patienten, wodurch neue Möglichkeiten für die Behandlung in den Krieg gegen den Krebs.“