Krebs: Eine mutation, die Pausen gene interplay in 3D
Im inneren der Zelle, die DNA ist dicht gewickelt, um Proteine und verpackt in einer komplexen 3D-Struktur, die wir als „chromatin.“ Chromatin schützt nicht nur unsere genetische material von Schäden, sondern organisiert auch das gesamte Genom durch Regulierung der expression von Genen in drei Dimensionen, zum abwickeln des mit Ihnen präsentiert werden, zu der Zelle-gen-Ausdruck-Maschinen und dann Wickel Sie wieder in.
Innerhalb der 3D-Struktur des chromatins gibt es bestimmte Regionen, die sogenannten „topologisch zuordnen domains“ oder TADs. Diese enthalten DNA-Sequenzen (Tausende bis Millionen von DNA-Basen), die physisch miteinander interagieren, was darauf hindeutet, dass die Gene in diesen Domänen können zusammen arbeiten. Entdeckt in 2012, die Funktionen von Kleinigkeiten sind noch nicht vollständig verstanden, aber es ist bekannt, dass das stören Kleinigkeiten stört Genregulation, und dies kann ein Mechanismus, den Krebszellen verwenden, um zu verändern die Genexpression.
Nun, Wissenschaftler unter der Leitung von Elisa Oricchio an der EPFL in Zusammenarbeit mit Giovanni Ciriello am UNIL, haben entdeckt, dass eine mutation eines bestimmten Gens führt zum modifizieren von Interaktionen in TADs. Das gen namens EZH2 und ist in der Regel beteiligt an der repression der gen-Transkription-der erste Schritt in der Genexpression. In der Tat, EZH2-Mutationen spielen eine wichtige Rolle in der initiation von Tumoren und kann als marker für die Diagnose von verschiedenen Krebsarten.
Die Wissenschaftler untersuchten, was ist bekannt als eine “ gain-of-function-mutation des EZH2. Diese Arten von Mutationen verschärfen die gen-Funktion und helfen, Tumorzellen zu wachsen. Hier fanden die Forscher, dass EZH2 handelt nicht zufällig über das Genom, sondern bevorzugt in bestimmten Kleinigkeiten.
Mutierte EZH2 heruntergefahren, ganze Domänen, ausschalten der Gene, die normalerweise unterdrücken Tumoren. In Ihrer Studie, dass der Verlust mehrerer Gene synergistisch beschleunigt die Entwicklung der Tumoren. Und wenn die Forscher gehemmt mutierte EZH2 mit einem Medikament, alle Funktionen waren wieder hergestellt.
Die Studie ist die erste zu zeigen, dass mutierte EZH2 betrifft nicht einzelne Gene, sondern ganze chromatin-Domänen, die änderung der Wechselwirkungen und die expression von tumor-Unterdrücker-Gene enthalten in diesen Domänen.
„Die Studie unterstreicht die Bedeutung der Berücksichtigung der 3D-Organisation des Genoms in den Zellkern, um besser zu verstehen, wie Mutationen in Krebszellen nutzen, die diese Organisation zur Unterstützung von tumor-Wachstum“, sagt Elisa Oricchio. „Pharmakologische Inhibitoren blockieren EZH2 onkogenen Aktivität werden derzeit in klinischen Studien, und diese Studie liefert weitere Einblicke auf Ihr therapeutisches Potenzial.“