Kombinatorische Therapie zeigt frühe Versprechen bei Patienten mit rezidiviertem kleinzelligem Lungenkrebs

Der PARP-inhibitor olaparib (Lynparza) in Kombination mit dem Chemotherapeutikum temozolomid (Temodar) zeigten klinische Wirksamkeit bei Patienten mit rezidiviertem kleinzelligem Lungenkarzinom (SCLC), so die Ergebnisse aus einer phase-I/II-Studie veröffentlicht Krebs Entdeckung, eine Zeitschrift der American Association for Cancer Research.

„Kleinzelligem Lungenkrebs, die etwa 15 Prozent aller lungenkarzinome, hat historisch sehr schlechte Ergebnisse, und neue Behandlungsstrategien notwendig sind für diese aggressive Krebsart,“ sagte Anna Farago, MD, Ph. D., assistant professor für Medizin an der Harvard Medical School und Massachusetts General Hospital Cancer Center in Boston. „Diese kombitherapie zeigte ermutigende Ergebnisse bei Patienten mit rezidiviertem SCLC, für eine neue mögliche therapeutische Strategie für diese Patienten, die in der Regel haben nur wenige wirksame Behandlungsmöglichkeiten.“

Die Verwendung von PARP-Inhibitoren gezeigt hat, nur begrenzte klinische Wirksamkeit in präklinischen SCLC-Modelle und frühe-phase-Studien, darauf hingewiesen Farago; aber der Zusatz von DNA-schädigenden Agenzien, wie z.B. alkylierenden Substanzen wie temozolomid, kann erhöhen die Aktivität der PARP-Inhibitoren, sagte Sie.

Diese single-arm-Studie eingeschrieben 50 Patienten mit zuvor behandelten SCLC zwischen Oktober 2015 und April 2018; die Anzahl der Linien vor der Therapie reichten von eins bis sieben, mit einem median von zwei Vorherige Behandlungen. Dreizehn Patienten wurden in der phase-I-Dosis-Eskalations-Studie mit dem primären Ziel der Ermittlung der empfohlenen phase II Dosis (RP2D). Dreißig-sieben Patienten wurden in der phase-II-Dosis-expansion-Teil am RP2D, mit dem primären Ziel der Bewertung der Wirksamkeit.

Patienten nahmen orale olaparib und temozolomid an Tag eins bis sieben auf einem 21-Tage-Zyklus; der Zyklus wurde solange wiederholt, bis krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität. Vier Dosen ausgewertet wurden in der phase-I-Teil, und die RP2D war bestimmt 200 mg olaparib zweimal täglich mit 75 mg/m² von temozolomid einmal täglich.

Die gesamtansprechrate (ORR) unter den 48 auswertbaren Patienten, die in beiden teilen der Studie wurde 41,7 Prozent (20 teilweisen Antworten, keine vollständigen Antworten). Unter allen 50 Patienten in der Studie, die Mediane progressionsfreie überleben und die mittlere überlebenszeit wurden 4,2 Monaten und 8,5 Monate, beziehungsweise. Unter den auswertbaren Patienten, die an der RP2D (39 Patienten), die ORR war auf 41,0 Prozent.

Über beide Arme der Studie, die häufigste Behandlung-bedingten unerwünschten Ereignisse (AEs) waren Thrombozytopenie (68 Prozent der Patienten), Anämie (68 Prozent der Patienten), und Neutropenie (54% der Patienten). Zwei Klasse 5 AEs traten in der phase-II-Teil der Studie wurden möglicherweise zurückzuführen auf die Studie Drogen (eine wegen einer Lungenentzündung und einer aufgrund nejtropenitscheski sepsis).

„Diese beiden unerwünschten Ereignisse zeigen, dass wir mitteilen müssen, Patienten auf mögliche toxizitäten und sorgfältig zu überwachen, Blutbild während der Behandlung“, sagte Farago. „Während unser Protokoll zunächst nicht bieten-Wachstum Faktor-Unterstützung, die oft bei Chemotherapien zur Unterstützung der neutrophilenzahl, das Protokoll wurde nachträglich geändert werden, so dass die Verwendung von Wachstumsfaktor-Unterstützung nach Tag sieben der Behandlung-Zyklus.“

Zur Identifizierung molekularer Signaturen, kann die Vorhersage der Reaktion auf die olaparib-temozolomid-Kombination, die Forscher führten eine co-klinischen Studie an 32 Patienten-abgeleiteten xenograft (PDX) – Modelle abgeleitet von 22 Patienten. Die Forscher festgestellt, dass eine spezifische molekulare Signatur der vier inflammatory response Gene (CEACAM1, TNFSF10, TGIF1, und OAS1) könnte unterscheiden empfindliche von resistenten Modelle in beiden Entdeckung und Validierung Kohorten. Darüber hinaus niedrigen basalen expression dieser Gene wurde im Zusammenhang mit Widerstand, um sowohl die experimentellen Kombination und Platin-Etoposid, die standard-first-line-Chemotherapie für Patienten mit SCLC.

„Während Biomarker für Droge-Reaktion identifiziert wurden, für verschiedene Krebsarten, haben wir keine gute Biomarker der Antwort für small cell lung cancer treatments“, sagte Benjamin Drapkin, MD, Ph. D., Onkologe am Massachusetts General Hospital Cancer Center. „Unsere Zusammenarbeit von klinischen Studien in Tiermodellen wurde ein wichtiger Erster Schritt bei der Identifizierung einer möglichen prognostischen Signatur der Antwort auf die standard-first-line-Chemotherapie und für unsere Forschungszwecke Kombination.“

„Diese Kombination zeigte sich eine signifikante klinische Aktivität bei Patienten mit rezidiviertem kleinzelligem Lungenkrebs, und garantiert, dass die Untersuchung in einer randomisierten Studie zum Vergleich von olaparib plus temozolomid mit dem standard-of-care-option“, sagte Farago.