Kein tumor ist eine Insel

Seit Jahrzehnten Tumoren angesehen wurden als andere ‚—bösartige, widerspenstige Gewächse, die deutlich getrennt von der bestellten physiologische system, in dem Sie Leben. Diese Ansicht prägt unser Ansatz zur Behandlung von Krebs: schneiden Sie es aus, wenn es klein genug ist, zappen Sie es mit einer Strahlentherapie, oder Angriff mit je-mehr-zielgerichteten Medikamenten.

Allerdings ist diese Perspektive hat sich geändert, mit der Erkenntnis, dass Krebs ist eine Krankheit des ganzen Körpers und, dass ein tumor ist ein integraler Teil des host.

Was ist normal überhaupt?

Der Aufstieg von large-scale high-throughput-Genomik zur Verfügung gestellt hat Forscher ein detailliertes Verständnis von Krebs-bezogenen Mutationen—von der kindheit Tumoren mit relativ geringen mutational Belastungen im fortgeschrittenen metastasierten Krebserkrankungen Schuss durch mit Zehntausenden von Punktmutationen, Deletionen, Insertionen und große chromosomale rearrangements. Diese Erkenntnisse haben dazu beigetragen, eine Ansicht von Krebszellen, wie sehr Verschieden von normalen Zellen.

Jedoch empfindlich Sequenzierung der nächsten generation von sehr kleinen Proben von normalem Gewebe hat vor kurzem enthüllt, dass die angeblich gesunden Gewebe sind in der Tat aus einem patchwork von mutierten Klone—ein Befund, der gewesen wäre, getarnt als Lärm in die größere, homogenisierte Proben von „normalen“ Zellen, sind in der Regel als Kontrollen in die genomische Experimente.

Im Jahr 2015 Inigo Martincorena und Kollegen am Wellcome Sanger Institute festgestellt, dass die normale Sonne ausgesetzte Hautzellen haben eine erhebliche Belastung der genetischen Schaden, mit einem Quartal enthalten, was sein würde, als ein Krebs-Treiber-mutation gefunden, wenn in einem tumor-Biopsie. Drei Jahre später, das gleiche team fand heraus, dass jeder Quadratzentimeter der normalen Speiseröhren-Gewebe enthält Tausende von mutierten Klone, deren Anzahl mit dem Alter zunimmt. Ein erheblicher Anteil dieser Zelle patches tragen Mutationen im Notch1 und p53, die in der Regel als,, klassische Krebs-Treiber-Mutationen. Zur gleichen Zeit, George Vassiliou team am Sanger Institute hat herausgefunden, dass normales Blut ist tatsächlich eine Suppe verschiedene Klone tragen verschiedene Mutationen, die sich häufiger mit dem Alter. Viele dieser Mutationen würden als Treiber von Leukämie.

Diese Erkenntnisse haben relevante Auswirkungen für die Krebsdiagnose und-Therapie. Zum Beispiel, das Vorhandensein von offensichtlichen Krebs Treiber-Mutationen in normalem Gewebe liefern könnten falsch-positive Ergebnisse für die DNA-basierte flüssige Biopsie diagnostische tests und Irreführung der Auswahl der zielgerichteten Therapie. Die Entdeckung von Martincorena und Kollegen, dass Notch1-Mutationen sind häufiger im normalen ösophagus als in Tumoren auch darauf hin, dass einige Veränderungen möglicherweise auch eine Schutzfunktion, das aufwerfen von Fragen, über den besten Einsatz von Therapien mit dem Ziel entwickelt, die diese speziellen Treiber.

Diese Beobachtungen passen mit klassisch-kombinatorische Modelle der Krebsentstehung, wie die „Vogelgram“, in dem die Darm-Zellen müssen sammeln eine bestimmte Menge von Mutationen, um den Sprung zu Krebs, obwohl diese Mutationen nicht notwendigerweise geschehen müssen in einer bestimmten Reihenfolge. Jedoch, Ruben van Boxtel und Kollegen in den Niederlanden veröffentlicht, die beeindruckende Ergebnisse im Jahr 2016, die zeigen, dass Mutationen in normalen Stammzellen in die Leber, Dickdarm oder Dünndarm in Höhe von rund 40 pro Jahr während des gesamten Lebens, trotz dieser Gewebe mit sehr unterschiedlichen Krebs-Inzidenz-raten. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass es mehr sein muss, um die transformation von der gesunden Zelle zu Krebs als die Anhäufung einer bestimmten Anzahl von genetischen Veränderungen im Laufe der Zeit, die Sensibilisierung der wichtigen Fragen über die Art der Tumorbildung und Wachstum.

Zum Beispiel sind die natürlichen Selektionsdruck, die Initiierung und evolution von Krebs unterscheidet sich in verschiedenen Gewebearten? Einige Gewebe – oder sogar Menschen – sehr tolerant gegenüber Mutationen, während andere, geschädigte Zellen beseitigen und die Kontrolle klonale Wachstum? Und, wenn ja, welche sind mehr resistent gegen Krebs? Inwieweit benachbarte Klone halten sich gegenseitig in Schach, oder für Ressourcen konkurrieren? Ist Krebs unvermeidlich, sobald ein bestimmter „mutational Checkliste“ aktiviert? Wie Krebszellen zu verwalten, um „das system zu betrügen“ in diesen verschiedenen Umgebungen zu wachsen außer Kontrolle? Und, letztendlich, was macht eine „schlechte Zelle“ (d.h. eine, die das Erbgut schädigen, aber ansonsten scheinbar gesund) in eine „schlechte Zelle“ das wächst sich zu einem bösartigen Krebs?

Natur und pflegen

Die Idee, dass die Bedingungen innerhalb der host-Umgebung kann entweder fördern oder behindern die Entwicklung von Krebs ist nicht neu. Zurück in den 1990er Jahren, Mina Bissell und Ihre Kollegen zeigten, dass die Krebszellen Verhalten sich wie normales Gewebe, wenn Sie in der begrenzenden Umgebung von laminin-reiche drei-dimensionale gel-Kultur, sondern wird zurück Blättern, um einen malignen Phänotyp, wenn diese neue stabile „Heimat“ bricht. Die Krebs-Förderung der Rolle der Entzündung ist auch bekannt, und wurde weiter unterstützt durch faszinierende jüngsten Ergebnisse aus Mikala Egeblad und Ihr team bei Cold Spring Harbor Laboratory zeigte auf eine Rolle für die Neutrophilen-Aktivierung in wiedererwachen ruhende Krebszellen, um Metastasen auslösen.

Die Rolle der mikroumgebung um einen soliden tumor wird zunehmend geschätzt. Die stroma – eine vielfältige Sammlung von Gegenständen, einschließlich Krebszellen, Immunzellen von vielen Arten, Fibroblasten, Blutgefäße und extrazelluläre matrix, getränkt in einem Bad von Zytokinen und signalmolekülen—ist die wichtigste Komponente dieses Mikrokosmos. Eine typische Pankreas-tumor umfasst rund 10% der Krebs-Zellen, der Großteil wird aus normalen Zellen, die für oder gegen Sie zu kämpfen.

Das Konzept von Krebs als „Wunde, die nicht heilen,“ formalisierte, von Harold Dvorak 1986, steht noch bis heute und verdient mehr Aufmerksamkeit als der Fokus verschiebt sich von der Betrachtung einzelner Krebszellen über die ökologie der tumor-mikroumgebung. Neuere arbeiten von Gerard Evan und seinem team zeigt, dass die expression der Onkogene Transkriptionsfaktor Myc in pre-Krebs der Lunge Adenom-Zellen ist genug, um auszulösen, Entzündungen, das Wachstum neuer Blutgefäße oder Unterdrückung der normalen Immunreaktion im umgebenden Lungengewebe.

Diese schnelle stromalen remodelling treibt einen in der Regel gutartigen Adenom zu einem aggressiven Krebs, die beim Wechsel Myc off kehrt diese änderungen. In gesundem Gewebe, Myc spielt eine zentrale Rolle bei der Steuerung der komplexen biologischen Prozesse, die erforderlich für die Wundheilung und regeneration, was darauf hindeutet, dass seine aberrante Aktivität in der Krebstherapie führt zu einer seltsamen, beschädigt Rekapitulation der normale Heilungsprozess.

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass alle Faktoren, die auslösen oder verschlimmern Gewebeschäden oder Entzündungen könnten dazu beitragen, das Tumorwachstum. Umgekehrt, Wege zu finden, um die Kontrolle der Entzündung und der Wundheilung könnte in sinnvolle therapeutische Ansätze.

Das Immunsystem: Freund oder Feind?

Das Vorhandensein von Immunzellen innerhalb der Tumoren wurde erst bemerkt, durch Virchow im 19. Mehr als 150 Jahre später, James Allison und Tasuko Honjo gewann den Nobelpreis für Ihre bahnbrechende Arbeit, die das Fundament der Entwicklung von immun-checkpoint-Therapie.

Der Erfolg von checkpoint-Inhibitoren (und, in geringerem Maße, CAR-T-Zell-Therapie) verdeutlicht den Vorteil der Nutzung der macht des adaptiven Immunsystems zu erkennen und Angriff rogue-Krebs-Zellen. Aber weit weniger ist bekannt über die Rolle des Immunsystems in der tumor-initiation und-progression, insbesondere die Idee, dass die immun-überwachung schützt vor Krebs, die zuerst vorgebracht von Paul Ehrlich im Jahr 1909 und ist immer noch ein heißes Thema in der Forschung heute.

Trotz der Attraktivität dieses Konzept, wir fehlen harte Daten, um zu beweisen, dass der host-Immunsystem aktiv sucht und zerstört Schurken-Zellen während der frühen Stadien von Krebs-initiation. Dagegen belegen, dass die Aktionen des Immunsystems, vor allem bei entzündlichen Prozessen eine wichtige Rolle in der Förderung von „traurig“ Zellen bösartig wird. Wie bereits von Fran Balkwill und Alberto Mantovani im Jahr 2001, „Wenn die genetische Schädigung ist die“ übereinstimmung, dass die Lichter das Feuer „von Krebs, einige Arten von Entzündungen kann die“ Treibstoff füttert die Flammen.““

Von Mikro zu makro

Das breitere ökosystem des Körpers beeinflusst auch Krebs-Wachstum, Metastasierung und ansprechen auf die Behandlung. Sex Hormone-Laufwerk, das Wachstum von vielen Krebsarten und können effektiv mit gezielten Hormon-blockierende Therapien wie tamoxifen oder Anastrozol bei östrogen-sensitiven Brustkrebs und Bicalutamid und abiraterone für Prostata-Krebs. Der insulin-like-growth-factor (IGF) – Familie und Ihre Rezeptoren haben auch verwickelt, die in mehreren Krebsarten, insbesondere Darmkrebs, obwohl die Bemühungen um Ziel, diese Proteine haben bisher erfolglos.

Circadiane Rhythmen beeinflussen viele biologische Prozesse in der Zelle Wartungs -, Reparatur-und-Antwort zur Behandlung von Krebs (Z. B. Reparatur von Schäden, die durch cisplatin-Chemotherapie). Störung mehrerer Gene, die Kontrolle des zirkadianen Rhythmen erhöhte Krebsrisiko im Tier-Modelle. Schichtarbeit eingestuft wurde von der IARC als „wahrscheinlich krebserregend für den Menschen“ im Jahr 2007, obwohl dieses Risiko in Frage gestellt wurde im letzten Jahrzehnt als neue Studien entstehen.

Das mikrobiom ist auch zunehmend als ein wichtiger Bereich in der Krebsforschung. Mel Greaves hat argumentiert, dass die Exposition gegenüber einer entsprechenden Palette von Mikroben im frühen Leben ist eine Schutzfunktion gegen Leukämie im Kindesalter, in der Erwägung, dass Jennifer Wargo und andere haben damit begonnen zu untersuchen, die Auswirkungen der mikrobiom auf die Reaktionen auf chemo – und Immuntherapie. Darm-Mikroben könnte auch Auswirkungen auf die Verfügbarkeit bestimmter Nährstoffe an den host (und daher zu Tumoren), produzieren potenziell krebserregenden Substanzen und Bearbeiten der host-Immunantwort—all das konnte der Einfluss der Krebs-initiation und das Wachstum.

Der Stoffwechsel von Krebszellen benötigt Energie und Nährstoffe bereitgestellt durch den host. Es gibt zunehmend Hinweise, dass bestimmte Arten von Krebs leiden ‚metabolische Abhängigkeit“, Werdens übermäßig abhängig von bestimmten Nährstoffen, insbesondere von Aminosäuren, wie Histidin, Glutamin, Asparagin und Serin. Es besteht auch Interesse an der Rolle der veränderten Glukose-Stoffwechsel für die Entwicklung von Krebs-Wachstum (Warburg-Effekt und andere Mechanismen) und in der Verbindung zwischen hoher diätetischer Fruktose-Aufnahme und die nicht-alkoholische Fettleber und Leberkrebs. Mehr allgemein, die Verbindung zwischen übergewicht und Krebs ist ein stetig wachsendes Forschungsfeld. Obwohl mehr Arbeit getan werden muss, um zu verstehen, das Spektrum der metabolischen Veränderungen, die auftreten in Tumoren, die die Begrenzung der Verfügbarkeit von wichtigen Nährstoffen oder für die Enzyme, die Sie produzieren könnte eine effektive Möglichkeit, „hungert“ den Krebs Zellen.

Exosomen sind, zeichnet sich als ein weiterer Bereich der Forschung konzentrieren. Diese kleinen Pakete von RNA und andere Moleküle übertragen von Informationen rund um den Körper und haben vorgeschlagen worden, als eine Weise, in der Krebs „Samen“ entfernte Teile des Körpers zu einer komfortablen „Boden“ für zukünftige Metastasen. Jedoch, eine der bekanntesten Studien im Bereich—a 2012 Papier, die zeigen, dass exosomen aus hoch-metastasierenden Melanomen konnte „erziehen“, gesunde Zellen im Knochenmark zur Verbesserung der Krebs-Ausbreitung—konnte nicht repliziert werden, durch ein anderes Labor.

Die ganzheitliche Betrachtung

Viel Arbeit wurde getan, um otparywajut die komplexen ökologischen und evolutionären Mechanismen, die Einfluss auf Krebs-Wachstum, die Ausbreitung und das ansprechen auf die Therapie. Doch zu oft werden diese versuche verlassen sich auf „tot“ in der Biologie, Studium der Feste Proben von Tumoren und Geweben gesammelt zu bestimmten Zeitpunkten (Z. B. vor der Therapie und nach Rückfall). Diese snapshots erfassen nicht die komplexen Wechselwirkungen und punktuelle Belastungen, die aufgetreten sind, zwischen Krebs und Gastgeber über die Zeit.

Krebs-Genom-Sequenzierung Projekte haben exponentiell gewachsen in den letzten Jahren Dank der Fortschritte in der Technologie zur DNA-Sequenzierung und Bioinformatik. Diese Projekte haben sammelte Hunderte von tausenden von tumor Proben und analysiert die genetische Heterogenität bis auf die Ebene einer einzelnen Zelle. Aber nehmen, wie eine gen-zentrierte Ansicht bedeutet, dass das Feld eher den Fokus nur auf mutation und verpasste den ebenso wichtigen Aspekt der natürlichen Selektion von Zell-Phänotypen innerhalb einer dynamischen Umgebung.

Die sich ausschließlich auf Gene neigt auch dazu, zu übersehen, die Rolle von epigenetischen Veränderungen beeinflussen die proliferation, Resistenzen und anderen Krebs-Phänotypen, die nicht erkannt werden durch einfache Sequenzierung des Genoms. Ebenso wie epigenetische Modifikationen liegen im Herzen von Zell-und Gewebe-Plastizität während der normalen Entwicklung, epigenetische Veränderungen ermöglichen, die Krebszellen zeigen unterschiedliche Verhaltensweisen und Merkmale, wie epitheliale-zu-mesenchymale transition—auch in Abwesenheit der zugrunde liegenden genetischen Mutationen. Die bekanntesten epigenetischen Markierung, DNA-Methylierung, kann weitergegeben werden durch Zellteilung und möglicherweise bietet die Art von erblicher variation auf die Natürliche Selektion wirken kann.

Als Isaac Berenblum, schrieb im Jahre 1974, „wir befinden uns derzeit in der ära der Molekularbiologie, und wir sind vielleicht übermäßig beeinflusst durch den genetischen code, der als das herrschende Prinzip in der Biologie. Vielleicht in einem Jahrzehnt oder zwei ab jetzt, die dominierende Prinzip Verlagerung auf eine andere Ebene, die wiederum Einfluss auf unsere Spekulationen über tumor verteilt.“

Mehr als vier Jahrzehnte später, das Primat der Genetik wird schließlich geben den Weg auf einen Blick Krebs als integraler Bestandteil eines physiologischen system—der Körper der host—als vielmehr um eine fast Außerirdische „anderen“. Es ist Zeit, zu reklamieren, das Konzept der ganzheitlichen Medizin, die wurde entführt von alternativen Therapien, beschreiben eine Sicht von Krebs beinhaltet, dass der gesamte Körper (zusammen mit der ansässigen Mikroben), um zu verstehen, wie die Krankheit beginnt und verbreitet, und wie Sie zu behandeln effektiv.