Neue Rolle für einen Fahrer von metastasierendem Krebs

Metastasierendem Eierstock -, Prostata-und Brustkrebs sind notorisch schwierig zu behandeln und oft tödlich. Nun, Salk Institute Forscher haben gezeigt, eine neue Rolle für CDK12 protein. Die Ergebnisse wurden veröffentlicht in der print-version von Gene & Entwicklung am 1. April 2019.

„Etwa 3-5 Prozent der Prostata -, Eierstock-und Brustkrebs enthalten Mutationen in CDK12 gen, und die jüngsten Studien haben gezeigt, dass diese Teilmenge ist eindeutig reaktionsschnell Weg zur Immuntherapie Medikamente, in der Erwägung, dass die Mehrheit dieser Krebsarten reagieren nicht“, sagt Salk Professor Katherine Jones, senior-Autor des Papiers. „Dieses schlägt vor, für die Mehrheit dieser Krebsarten, die keine CDK12 mutation, Chemische Inhibitoren der CDK12 könnte verwendet werden, um den Krebs mehr einfach getötet durch Chemotherapie Drogen, und möglicherweise mehr empfindlich auf die Immuntherapie-Behandlungen wie gut.“ Die Ergebnisse legen nahe, es könnte ein Angriffspunkt für viele Krebsarten, die sich im ganzen Körper ausbreiten.

Durch die Analyse der Rolle von CDK12 in den Schutz der Zellen von der Chemotherapie, die Gruppe entdeckt eine neue Gruppe von Genen, die durch gesteuert werden CDK12, darunter viele Gene reguliert werden, die durch ein weiteres protein, das sogenannte mTORC1, der kontrolliert, Krebs-Zellstoffwechsel. Und obwohl CDK12 ist überwiegend direkt im Zellkern der Zelle, es funktioniert mit mTORC1 zur Steuerung der Prozess der übersetzung—ein wichtiger Schritt bei der Schaffung eines neuen proteins innerhalb der Zelle.

„CDK12 ist ein kürzlich identifizierten das gen, das steuert die expression von Genen, die notwendig für die DNA-Reparatur, aber seine detaillierte Mechanismus und Funktion sind erst am Anfang entdeckt zu werden,“ sagt ersten Autor Choi Seung, ehemaliger Mitarbeiter-Wissenschaftler und einen aktuellen Salk Forschung zusammenarbeitet. „Also, wenn CDK12 ist gehemmt, die Zelle keine DNA-Reparatur effizient, und die Zellen anfälliger sind, sterben in Reaktion auf Chemotherapie. Wir wollten verstehen, wie CDK12 vielleicht an der Krebsentstehung beteiligt, um zu fördern Krebs-Behandlung Optionen.“

In Zusammenarbeit mit dem lab des Salk Professor Alan Saghatelian, das team war in der Lage, die Identifizierung spezifischer Gene, die waren geregelt CDK12 auf der Ebene der translation. Mehrere hundert Gene gefunden wurden, werden gesteuert von CDK12 in dieser neuen Weise, viele von denen sind an Krebs Zelle Wachstum.

Zur überraschung der Forscher, viele von dem anderen neu identifizierten CDK12-regulierten Gene waren entscheidend für die korrekte Zellteilung (Mitose). Mikroskopie-imaging-Studien, die von Seunjae Kim, Postdoc am Salk, ergab, dass CDK12 geholfen, die Chromosomen kondensieren und dann trennen sich zu zwei unterschiedlichen Zellen. Diese Rolle für CDK12 in den Ausdruck ein ganzes Netzwerk von Genen, die notwendig für die Mitose war völlig unbekannt.

„Wir entdeckten eine neue übersetzung Weg, dass niemand wusste, Bestand, die durch eine Menge von Faktoren, die an der Zellteilung beteiligt—insbesondere die Trennung der Chromosomen“, sagt Jones, Inhaber des Edwin K. Jäger Stuhl in Regulatory Biology Laboratory. „Diese neuen Informationen über die Rolle von CDK12 hilft uns zu verstehen, wie Krebs-Zellen sind desorganisiert, und auch, wie Chemische Inhibitoren von CDK12 könnte helfen, Krebszellen abzutöten. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die angesprochenen Hemmnisse zu CDK12 könnte auch verhindern, dass Teile der mTOR-Signalweg und die Synergie mit mTOR-Inhibitoren oder Mitose-Inhibitoren, sind wichtige Bestandteile der aktuellen Therapien.“