Zwei Therapien heilen seltene genetische Krankheit in Mäusen

Die meisten Babys, die geboren sind, mit arginase-Mangel, eine seltene genetische Krankheit, die führt zu die Ansammlung der Aminosäure Arginin im Blut—keine Symptome auf den ersten. Von der Zeit sind Sie Kleinkinder, aber Ihre Muskeln versteifen. Anfälle, Tremor und Entwicklungsverzögerungen kommen, und im Laufe der Zeit kann die Krankheit führt zu schweren geistigen Behinderungen.

UCLA-Wissenschaftler entwickelten zwei neue Ansätze zu liefern, funktionierende Kopien des arginase-Gens zu Mäusen, die mit arginase-Mangel. Ein Ansatz, die verwaltet werden muss alle drei Tage in Mäusen, verwendet winzige Nanopartikel zu tragen arginase-RNA der Leber. Die andere verwendet ein virus zu bringen arginase-DNA in die Leber; wenn zeitlich korrekt in 2 – bis 4-Tage-alten Mäusen eine einzelne Dosis verhindert Symptome der arginase-Mangel, jemals erscheinen in den Tieren.

„Wir sind in einer Zeit der innovation in der Genomik und Genetik, wenn wir können bringen Sie neue, gezielte Therapien, die Menschen mit vererbten Krankheiten,“ sagte Dr. Gerald Lipshutz, ein UCLA-professor der Chirurgie und der senior-Autor der beiden Studien. „Diese Therapien können zunächst profitieren die relativ kleine Anzahl von Menschen mit seltenen oder seltenen leiden, aber irgendwann werden Sie sich weiter verbreitet.“

Arginase-Mangel, verursacht durch eine fehlende oder mutierte version des arginase-Gens, ARG1, betrifft etwa einer von 1 Millionen Babys in den Vereinigten Staaten geboren. Arginase ist eine der sechs Proteine in der Leber spielen eine Rolle beim Abbau und Abtransport von Stickstoff aus dem Körper. Ohne arginase Ihre Arbeit tun, Arginin baut sich im Blut und führt zu Problemen, hauptsächlich im Gehirn.

Viele Menschen mit der Krankheit versucht zu behandeln mit einer strikten protein-Diät, die hilft Ihnen zu vermeiden, die in Stickstoff-und Arginin in den ersten Platz. Es gibt auch Medikamente, die überschüssige Stickstoff aus dem Blut, aber Sie sind teuer und nicht sehr effektiv für die meisten Menschen.

Um Ihnen zu helfen, neue Therapien zu entwickeln, Lipshutz und seine Mitarbeiter zuerst gesucht, um besser zu verstehen, wie arginase-Mangel wirkt sich auf das Gehirn in einer Weise, die Ursachen der Erkrankung, die Entwicklungsstörungen und neurologische Symptome. In einem Papier veröffentlicht in der Zeitschrift JCI Einsicht, die berichteten Wissenschaftler, dass die Mäuse, arginase-Mangel hatte weniger als ein Viertel der normalen Menge an myelin in Ihren Gehirnen. Myelin ist das material, das umgibt Gehirn Zellen, wie Isolierung und ist der Schlüssel für die Kommunikation zwischen den Bereichen des Gehirns.

Um zu testen, ob das fehlen von ARG1 war, dass der Verlust von myelin, Lipshutz team entwickelt ein virus, das Sie tragen konnten neue Kopien von ARG1 DNA. Wenn Sie das team gab 2 Tage alte Mäuse ohne ARG1 eine intravenöse Injektion des virus, Sie hatte nicht mehr Mängel in Ihrer myelin. Ebenen der myelinisierten Zellen in der virus-tragenden Mäuse wurden in der Nähe normal.

„Mit nur einer Dosis eines Medikaments, das könnten wir verhindern, dass diese Gehirn-Anomalien,“ Lipshutz sagte. „Das geht von fast nicht myelination, um in der Nähe von normal, war absolut dramatisch.“

Forscher, andere genetische Krankheiten untersucht haben, über Viren zu liefern, die gesunde DNA der Patienten. Daten aus diesen Studien legt nahe, dass die Behandlung kann verlieren Potenz über viele Jahre. Und weil nur relativ wenige Patienten behandelt, die für Erbkrankheiten haben, so erhalten Sie Therapien, die Forscher müssen noch festzustellen, ob das gleiche Phänomen tritt bei Menschen. Allerdings Lipshutz, sagte eine virus-basierten Therapie zu ersetzen, ARG1 hat potential im Menschen.

Lipshutz und seine Kollegen sind derzeit studieren von Zellen von den Leuten mit arginase-Mangel, um festzustellen, ob Sie auch myelinisierungsdefekte, und Sie planen, erforschen die molekularen link zwischen hoher Arginin-Spiegel im Gehirn und der Verlust von myelin, die konnten zeigen andere targets für Medikamente zur Behandlung von arginase-Mangel.

In einem zweiten Papier, veröffentlicht in der Proceedings of the National Academy of Sciences, Lipshutz arbeitete mit in Cambridge, Massachusetts-basierte Moderna Inc. zu entwickeln Nanopartikel, die Durchführung der RNA-Codierung der arginase-protein in die Leber. Mäuse ohne funktionierende ARG1 schnell entwickelt Symptome der arginase-Mangel, und alle starben innerhalb von 22 Tagen; aber Mäuse erhalten, dass die Nanopartikel immer noch am Leben waren nach 11 Wochen und hatte keine Anzeichen der Krankheit. Jedoch, das Medikament gegeben werden, alle drei Tage kontinuierlich wieder aufzufüllen Ebenen der arginase in der Leber.

„Solange wir weiter die Angabe der Therapie, die Tiere hatten ganz normale Stoffwechselprodukte im Blut,“ Lipshutz sagte.