Targeting-Cholesterin-Metabolismus in Makrophagen zur Beseitigung einer viralen Infektion

27/12/2019

Den letzten Beweis schlägt vor, eine Verbindung zwischen Cholesterin-Stoffwechsel und angeborene Immunität. Bei der viralen Infektion, Makrophagen weisen eine verringerte Cholesterin-Synthese begleitet durch eine verstärkte expression von antiviralen Genen, einschließlich Typ-I-interferon (IFN-I).

IFN-I induzieren können 25-hydroxycholesterol (25-HC) – Akkumulation, die Blöcke virale Eintrag. Es wurde jedoch unklar, ob andere Cholesterin-assoziierte Stoffwechselprodukte oder Enzyme regulieren die angeborene Immunität.

Eine neue Studie, veröffentlicht in der Immunität bietet nun wichtige neue Informationen. Wang Hongyan das team vom “ Center for Excellence in Molecular and Cellular Science, Institute of Biochemistry and Cell Biology der chinesischen Akademie der Wissenschaften (CAS) in Zusammenarbeit mit Prof. Wei Bin an der Shanghai University (der ehemalige Leiter des Wuhan-Institut der Virologie CAS), geschirmt expression mehrerer Enzyme, regulieren den cholesterinstoffwechsel besser zu verstehen, wie Cholesterin-Metaboliten bekämpft die Infektion.

Um zu finden, die Enzyme oder entsprechenden natürlichen Cholesterin-Metaboliten beteiligt antivirale Infektion, die Forscher gesiebt differentiell exprimierten Gene in der Leber von infizierten Patienten mit hepatitis-B-virus und von infizierten Mäusen mit dem vesicular stomatitis virus (VSV).

DHCR7 (7-dehydrocholesterol-Reduktase) ist ein Enzym, das wandelt 7-dehydrocholesterol (7-DHC) in Cholesterin. Patienten mit Mutationen in Dhcr7 haben geistige Retardierung. Allerdings ist die Rolle des DHCR7 in der angeborenen Immunität wurde unklar. Diese Studie zeigt, dass DHCR7-knock-out (KO) oder DHCR7-Hemmer-Behandlung kann die Förderung der IRF3-Aktivierung und Typ-I-interferon (IFNß) Produktion klar mehrere Viren in vitro oder in vivo.

Interessanterweise Tamoxifen, ein Chemotherapie-Medikament, das zur Behandlung von Brustkrebs, wurde genehmigt durch die US Food and Drug Administration zu hemmen DHCR7 die Enzymaktivität.

Diese Studie zeigt auch, dass die Tamoxifen-Behandlung hemmt die Infektion mit VSV und die Zika-virus auf zellulärer Ebene, was auf eine mögliche Anwendung für Tamoxifen als anti-infektiös. Mäuse behandelten mit der DHCR7-inhibitor AY9944 zeigten einen signifikanten Anstieg der serum-7-DHC-Konzentration, fördert die IRF3-Phosphorylierung und erhöht die IFNß-Produktion in Makrophagen, was den Schutz der Mäuse gegen tödliche Dosen von VSV oder der H1N1 influenza-virus.

Darüber hinaus zeigt die Studie, dass die virale Infektion enhanced AKT3 expression und 7-DHC-Behandlung weiter aktiviert AKT3. AKT3 direkt gebunden und phosphoryliertes IRF3 an Ser385, zusammen mit TBK1-induzierte Phosphorylierung von IRF3 Ser386, zu erreichen IRF3-dimerisierung und die volle Aktivierung.