Silencing RNA nanotherapy zeigt Versprechen gegen Bauchspeicheldrüsenkrebs
Trotz der Fortschritte in der Krebs überleben, mehr als 90 Prozent der Menschen mit Bauchspeicheldrüsenkrebs, sterben innerhalb fünf Jahre. Die meisten Patienten mit Pankreas-Tumoren (und die Hälfte der Menschen mit Darmkrebs) tragen eine mutation im KRAS-gen, das normalerweise steuert das Zellwachstum und Tod.
Das KRAS-Onkogen wurde vor mehr als 35 Jahren und gilt als einer der begehrtesten Ziele in der Krebs-Biologie—insbesondere für Krebserkrankungen (wie Pankreas) oft die Diagnose zu spät und in einer verzweifelten Notwendigkeit von verbesserten Therapien zu verlängern überleben. Noch KRAS hat sich einen Ruf als „undruggable“, indem Forscher, die weiterhin auf der Suche nach effektiven Möglichkeiten, hemmen die mutierte form der RAS-Proteine treibt das Wachstum von tödlichen Tumoren.
Nun in einer präklinischen Studie, geführt von der Washington University School of Medicine in St. Louis, einschließlich co-Ermittler an der University of South Florida Health (USF Health) Morsani College of Medicine, Tampa, Fla., hat gezeigt, dass speziell Peptid-basierte Nanopartikel unterdrücken kann Bauchspeicheldrüsenkrebs Wachstum, ohne die toxischen Nebenwirkungen und therapeutischen Widerstand gesehen in arzneimittelstudien. Die Ergebnisse wurden veröffentlicht Juli 30 in Oncotarget.
Die ungiftige, Peptid-basierte p5RHH Nanopartikel entwickelt, von der USF Health-Forscher Samuel Wickline, MD, und Hua Pan, Ph. D., MBA, liefern ein RNA-Molekül, bekannt als small interfering RNA oder siRNA (auch bekannt als RNA-silencing). Die Moleküle, die Stille, das Chemische signal (Nachricht) sagen, das KRAS-Onkogen, um mehr mutierten KRAS-Proteinen, die Ursache Pankreas-Zellen wachsen unkontrolliert und weitgehend widerstehen bestehenden Krebs-Tötung Medikamente.
„Wir haben eine Nanopartikel-system, die genug bekommt der therapeutische Molekül aus der Blutbahn zu den Tumorzellen, ohne (das Molekül) metabolisiert oder ausgeschieden“, sagte Mitautor Dr. Wickline, professor für Herz-Kreislauf-Wissenschaften und Direktor des USF-Gesundheit-Herz-Institut. „Die Nanopartikel aktiv durch die gezielte tumor-Zellen und dann das Molekül entkommt und macht seinen job, um zu verhindern, dass die Produktion des mutierten KRAS-Proteinen.“
„Ansätze, die zielgerichtet Tumoren mit verschiedenen Therapien sind die Zukunft der Krebsbehandlung. Nanopartikel-delivery ermöglicht höhere Konzentrationen von Drogen zu erreichen Ihrer Ziel unter Schonung normalen Gewebes, keine Nebenwirkungen,“ sagte senior-Autor Ryan Felder, MD, professor der Chirurgie und Leiter der chirurgischen Onkologie an der Washington University School of Medicine. „Pankreas-Krebs, wo das durchbrechen der resistenten tumor-mikroumgebung ist ein Aktueller Ungedeckter Bedarf, dieser Ansatz hat das Potenzial zur Verbesserung der Therapeutika-und Patienten-outcomes.“
Im Vergleich zu Kontroll-Zellen, Nanopartikel-Behandlung von Pankreas-und kolorektalen Zellen wurde gezeigt, liefern KRAS-spezifische siRNA, verringern KRAS-RNA-expression und eine gesteigerte tumor cell death. Mit einer gentechnisch veränderten Maus-Modell für die spontan auftretenden Bauchspeicheldrüsenkrebs, die Forscher zeigten auch, dass die intravenös verabreichten Nanopartikel könnten, selektiv Ziel-silencing-RNA gegen das KRAS-Onkogen, um schließlich langsam KRAS-driven Bauchspeicheldrüsenkrebs Wachstum. Ihr system effektiv geliefert dieses nanotherapy auch in der „stroma-Reich“ – Umgebung von Tumoren der Bauchspeicheldrüse.
Pankreas-Krebs ist so schwierig zu behandeln, zum Teil, weil Bindegewebe oder stroma, umgibt den soliden tumor „wie die Schale einer Muschel“ ist viel dichter als die umgebenden stroma andere mehr behandelbaren Tumoren, Dr. Wickline erklärt. Diese Schutz-Stroma-Barriere erschweren können Nanopartikel-Behandlung geliefert.
„Unsere p5RHH Peptid-Nanopartikel ist relativ klein und es kann, squeeze in die und aus der engen Räumen zu bekommen (die Behandlung) sicher in den tumor-spezifischen Zellen, während des Aufenthaltes außerhalb des normalen Gewebes,“ sagte er. „Es vermeidet unerwünschte“ off-target “ – Effekte.“
Krebs ist sehr effizient bei der Steuerhinterziehung von Therapieformen, die eine oder sogar ein paar mutierte Gene oder Proteine, Dr. Wickline sagte. „Der Vorteil dieser nanoplatform tragen siRNA ist, dass es leicht ist, ändern Sie das Ziel, das Sie wollen, zum schweigen gebracht, oder fügen Sie viele weitere Ziele für die gleichzeitige Behandlung in der gleichen tumor-Zelle.“