Die Forschung zeigt, Heterogenität in Melanom-Tumoren verhindert, dass effektive Immunantworten

Vielfalt—zumindest bei Krebszellen—ist nicht eine gute Sache. Weizmann Institute of Science die Forschung zeigt, dass in Melanomen, Tumoren mit Zellen, differenziert in vielfältiger Subtypen sind weniger wahrscheinlich betroffen zu sein, durch das Immunsystem, wodurch die chance, dass die Immuntherapie wirksam sein wird. Die Erkenntnisse aus dieser Forschung, die heute veröffentlicht in der Zelle, kann bessere Werkzeuge für die Gestaltung personalisierter Protokolle für Krebs-Patienten, als auch in Richtung neue Wege der Forschung in der anti-Krebs-Impfstoffe.

Prof. Yardena Samuels des Instituts der Molekularen Zellbiologie-Abteilung wollte wissen, warum, trotz der Tatsache, dass Krebs-Todesfälle durch Melanom haben, sank in den letzten Jahren Dank neuer Immuntherapie-Behandlungen, viele Patienten reagieren nicht auf die Therapie. Die Gründe HIERFÜR sind nicht klar, obwohl die führende Hypothese, unterstützt durch ein paar Studien, hat gezeigt, dass Tumoren mit mehr Mutationen—eine höhere „mutational tumor burden“—sind eher zu reagieren, um die Immuntherapie. Einige Patienten sogar große Summen auszugeben, um zu Unterziehen, Strahlung oder Chemische Behandlungen zu erhöhen, tumor-Mutationen, aber eine kausale Beziehung zwischen den beiden ist noch nicht bewiesen. Samuels und Ihre Kollegen waren fasziniert von Studien, die vorgeschlagen hatte, dass eine mögliche Korrelation zwischen der Heterogenität (das ist, die genetische Vielfalt der Tumorzellen) und des Ansprechens auf die Therapie. Um zu untersuchen, diese Theorie, allerdings musste das team die Entwicklung eines neuen experimentellen system, genau zu prüfen, welche Faktoren eine Rolle spielen.

In der Studie, die unter Leitung der dres. Yochai Wolf und Osnat Bartok in Samuels‘ lab, nahmen die Forscher Maus-Melanom-Zellen und brachte eine Art von UV-Licht bekannt, dies zu fördern Krebs. Dies erhöht sowohl die Mutationen und die Zelle Heterogenität im Wachstum. Wenn Sie injizierten Mäusen mit entweder diese Zellen oder die regelmäßige Melanom-Zellen, die bestrahlt diejenigen, multipliziert sich schneller und waren aggressiver. Trotz der Tatsache, dass diese Zellen hatten eine höhere mutational Belastung—und damit sollte stärker auf die Immuntherapie—Sie waren tatsächlich weniger wahrscheinlich ausgerottet zu werden als diejenigen, die aus dem ursprünglichen tumor. In anderen Worten, obwohl es war eine hohe mutational Belastung, es war auch die hohe Heterogenität und die Forscher stellten die Hypothese auf, dass der letztere fuhr den Widerstand.

Da mutational Belastung und Heterogenität der Regel hand in hand gehen, mussten die Forscher einen Weg finden, zu studieren ohne das andere. Sie entfernt einzelne Zellen aus einer Kultur von einer aggressiven Krebs-Wachstum und wuchs dann neue Kulturen aus einzelnen Zellen. Also, Sie am Ende mit 22 neue Kulturen, jede mit einem geringen Grad an Heterogenität, sondern tragen einige zufällige Anzahl von Mutationen.

Wenn Sie injizierten diese Zellen in Mäusen, die Forscher waren überrascht zu finden, dass alle, die Tumoren wuchsen nur langsam und gar verschwunden, ohne Immuntherapie—bei Personen mit höheren und niedrigeren mutational Belastungen gleichermaßen. Um zu sehen, ob die Mäuse Immunsystem wurden, in der Tat, verantwortlich für die Tötung der Krebszellen, wiederholten Sie das experiment in Mäusen mit geschwächtem Immunsystem. In diesen, der Krebs breitete sich rapide.

Zum weiteren Verständnis der Immunantwort, versuchten die Forscher das experiment noch einmal, dieses mal auf Mäuse, die speziell entwickelt, um Mangel-T-Zellen—die Zellen des Immunsystems, die bekannt sind, um Krebs zu bekämpfen. „Die Ergebnisse waren ähnlich denen in den Mäusen mit geschwächtem Immunsystem sind“, sagt Wolf. „Wenn wir uns auf T-Zellen aus unterschiedlichen Tumoren, fanden wir viel mehr Aktivität in das homogene Wachstum, und weniger in der heterogenen lieben.“ In der Tat, die Forscher fanden heraus, dass in der homogenen Wucherungen, T-Zellen eingedrungen waren, um die Mitte des Tumors, während in der heterogenen diejenigen, blieben Sie auf der Außenseite, und es waren mehr T-Zellen eines anderen Typs diejenigen, die unterdrückt immun-Aktivität.

„Wir zeigten, dass der Unterschied zwischen zwei Extreme—sehr homogene und sehr heterogen“, sagt Bartok, „aber die meisten Krebserkrankungen liegen irgendwo dazwischen. Systematisch generieren Tumoren mit intermediate-levels der genetischen Heterogenität, haben wir ein phylogenetischer Baum, der die elterliche heterogene Linie, und skizziert, wie die Subtypen erscheinen im Laufe der Zeit. Dann haben wir „cocktails“ von homogenen Zelllinien basierend auf dieser Struktur, mit mehr oder weniger heterogenen Kombinationen von Zellen, und eingespritzt Ihnen in Mäuse.“ Wie vorhergesagt, je homogener die Zelle cocktail, der leichter war es für die Mäuse Immunsystem zur Beseitigung der Krebs, in der Erwägung, dass die größere Heterogenität der Tumore waren, desto aggressiver wurden Sie.