Biochemische Verbindung, die verantwortlich für die Blut-Druckabfall in der sepsis entdeckt

Eine Studie, durchgeführt von einer internationalen Gruppe von Forschern hat aufgehoben das Verständnis der lebensbedrohlichen entzündlichen Krankheiten wie sepsis, der auf einen biochemischen Agenten, die beteiligt sein können, in der rapiden Abnahme des Blutdruckes, der Auftritt in der fortgeschrittenen Phase der sepsis und in der Regel bewirkt, dass der Tod des Patienten. Diese Entdeckung könnte den Weg ebnen für neue therapeutische Ansätze.

Sepsis ist die führende Todesursache in der brasilianischen Intensivstationen (Intensivstationen), die mit einer Sterblichkeit von etwa 50 Prozent. Die Krankheit wird ausgelöst durch ein falsch reguliertes Reaktion des Organismus auf ein infektiöses Agens. Aus Gründen, die noch wenig verstanden sind, beginnt das Immunsystem zu bekämpfen nicht nur die Erreger, sondern auch der Organismus sich selbst, führt zu Organversagen. Der Körper die biochemischen Reaktionen auf Entzündungen verändern die Struktur der Blutgefäße, was zu einem starken Rückgang der Blutdruck und möglicherweise zu Organversagen und Tod.

Seit fast 10 Jahren, kynurenine—ein Stoffwechselprodukt der Aminosäure tryptophan, wurde angenommen, dass einer der Faktoren, die verursachen Vasodilatation (Erweiterung der Blutgefäße) und die stark sinkenden Blutdruck während der sepsis. Die neue Studie zeigt, dass das problem kann auch verursacht werden durch Singulett-Sauerstoff, eine elektronisch angeregte Zustand von Sauerstoff (¹O₂). Singulett-Sauerstoff ist ein sehr reaktives Molekül mit zwei gepaarten Elektronen im gleichen orbital oder verschiedenen orbitalen.

Das team, das die Studie eingeschlossen Brasilianische Forscher am Zentrum für die Forschung an Redox-Prozessen in der Biomedizin (Redoxome), der Forschung, der Innovation und der Verbreitung Zentren (RIDCs) gefördert durch die São Paulo Research Foundation—FAPESP.

Laut einem Artikel veröffentlichte in der Natur, Singulett-Sauerstoff ist beteiligt an der Bildung der ein Signalmolekül reguliert den Gefäßtonus und den Blutdruck während der Entzündung, die charakteristisch für eine sepsis.

Auf der Grundlage von Experimenten mit magnetischen Kernresonanz-und Flüssigchromatographie gekoppelt mit der Massenspektrometrie haben die Forscher gezeigt, die Bildung von einen anderen Vasodilatator, von dem zuvor ermittelten. Die Verbindung, die Sie nennen cis-WOOH, gebildet wird durch das Enzym indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO –₁) in einer Reaktion mit tryptophan—eine essentielle Aminosäure, die in Proteine—und Singulett-Sauerstoff in der Anwesenheit von hohen Konzentrationen von Wasserstoffperoxid (H₂O₂).

Die Studie wurde unter der Leitung von Roland Stocker, einer Mitarbeiterin des Victor Chang Cardiac Research Institute in Sydney, Australien. Andere Forscher aus Australien nahmen Teil, neben Kollegen aus Brasilien, China, Deutschland, Japan und das Vereinigte Königreich.

„Wir fanden, dass die Konzentrationen von H₂O₂ im Blutgefäß Wände steigen sehr stark bei lebensbedrohlichen entzündlichen Prozessen wie sepsis, erreichen extrem hohem Niveau. Darüber hinaus tryptophan ist gepumpt, um diese arteriellen Endothelzellen“, sagte Paolo di Mascio, professor in der Abteilung Biochemie der Universität von São Paulo Institut für Chemie (IQ-USP) in Brasilien. Er gehört zu Redoxome und co-Autor des Artikels. Fernanda Prado, ein weiteres Mitglied der Redoxome, auch nahmen an der Studie Teil.

Die Gruppe beobachtete reichliche expression des Enzyms IDO –₁ innerhalb der Zellen. „Dieser cocktail aus H₂O₂, IDO₁ und tryptophan erweitert die Funktionen von IDO₁, die nun Prozesse tryptophan anders, bilden das hydroperoxid cis-WOOH. Also sowohl die Aktivität von IDO –₁ und die Bildung von Singulett-Sauerstoff sind notwendig für tryptophan zu verursachen Vasodilatation,“ Di Mascio, sagte.

In-vivo-Experimenten mit einem Maus-Modell zeigte, dass cis-WOOH fungiert als Signalmolekül, induzieren eine arterielle Entspannung und Abnehmender Blutdruck.

Nach Angaben der Forscher, Ihre Erkenntnisse über die biochemische Komponente, die verantwortlich für die Absenkung des Blutdrucks in der sepsis und auf neue biologische Funktionen, die das Enzym IDO₁ könnte als Ausgangspunkt für die Entdeckung einer raffinierten repertoire der redox-Signalisierung Wege, in denen reaktive Sauerstoffspezies wie Singulett-Sauerstoff wirken als biologische boten.

Der Artikel stellt fest, dass IDO₁ , ist ein potenzielles Ziel für die Therapie gegen eine Reihe von Erkrankungen sowie sepsis. Die Ergebnisse deuten auch darauf hin, dass Singulett-Sauerstoff und IDO –₁ beteiligt sein können bei der Modulation der Immunantwort gegen Tumoren, begünstigt tumor-evasion, so dass die Hemmung der IDO –₁ könnte eine wichtige Zielgruppe in anticancer drug development.

Dies ist das erste mal, Singulett-Sauerstoff hat sich gezeigt, spielen eine physiopathological Signalisierung Rolle in Säugetieren. Das Molekül ist gut etablierten Rollen in der Photosynthese von Pflanzen, Bakterien und Pilzen.

‚CSI‘ der sepsis

Die frühere Studie, ebenfalls geführt von Stocker in Zusammenarbeit mit einem Teil der gleichen Gruppe von Forschern berichtete, dass das Signalmolekül zyklisches Guanosin-Monophosphat (cGMP) aktiviert die protein-kinase-G1a (PKG1a), wenn kynurenine die Blutgefäße erweitert.

Laut den Autoren der aktuellen Studie, jedoch, Vasodilatation, vermittelt durch die cis-WOOH erfordert weit weniger cGMP als Vasodilatation, vermittelt durch die kynurenine aber immer noch erfordert die Aktivierung von PKG1a. Im Gegensatz zu der früheren Studie, die Forscher haben jetzt bewiesen, dass sorgfältig gereinigt kynurenine nicht dazu führen, Vasodilatation in der sepsis.

Ein Artikel, veröffentlicht von der Natur in seinen Nachrichten und Ansichten Abschnitt vergleicht die Suche nach dem wahren übeltäter, der die Blutgefäße erweitert in der sepsis zu einem klassischen whodunnit.

„Einer der Autoren unserer Artikel eine Studie veröffentlicht, in der Natur vor neun Jahren in die kynurenine beschuldigt wurde, für die Vasodilatation Prozess,“ Di Mascio, sagte. „Nach der Veröffentlichung der Daten, aber auch andere Wissenschaftler versucht und sind gescheitert, um die Ergebnisse reproduzieren. Dies beunruhigte die Autoren erheblich. Nachdem alle, Wissenschaft ist die Reproduzierbarkeit.“

Die Suche nach dem wahren Täter in der sepsis Vasodilatation erforderlich, komplexe Logistik-und Forschungs-Koordinierung der Beteiligung der Laboratorien in sechs verschiedenen Ländern, fügte er hinzu.

„Die Koordinierung der Forschung auf allen diesen Labors war eine große operation. Unsere Proben kam aus Australien in flüssigem Stickstoff. Wir kamen dann zu dem Schluss, dass für die Studie, veröffentlicht vor neun Jahren, der Forscher hatte wohl gekauft kynurenine kontaminiert mit diesem anderen Produkt, cis-WOOH,“ Di Mascio erklärt.

Er erinnerte daran, dass die Verbindung erstellt, die durch die Reaktion zwischen tryptophan und Singulett-Sauerstoff wurde identifiziert und charakterisiert, in einer Studie veröffentlicht in 2008 von Graziella Ronsein, professor an der IQ-USP.