Aufschlüsselung der normalen 3-D-Form der DNA ermöglicht es, schädliche Wechselwirkungen von Genen in seltenen form von gastrointestinalen Stromatumoren

Die meisten Fälle von gastrointestinalen Stromatumoren (GIST), eine Art von Weichteil-Krebs (Sarkom), sind verursacht durch Mutationen in Genen, die können effektiv mit gezielten Medikamenten, hemmen die Aktivität von rogue krebsfördernder Enzyme.

Aber schätzungsweise 10% bis 20% der Gist haben keine persönlichen oder anvisierbare Mutationen. Nun, die Ermittler in ein Boston-Bereich der Krebsforschung Zusammenarbeit geklärt haben Mechanismen, die es diesen schwer behandelbaren Krebs zu entwickeln, und in Labor-Experimenten identifizierten Strategien führen könnten, um wirksame neue Therapien.

Die Forschung, eine gemeinsame Anstrengung der Forscher am Massachusetts General Hospital (MGH), dem Broad Institute des MIT und Harvard, dem Dana-Farber Cancer Institute (DFCI) und der Ludwig-Center an der Harvard Medical School (HMS), wird veröffentlicht in der Zeitschrift Natur.

Wichtiger ist, die Forscher zeigen, wie „epigenetische“ Veränderungen—Veränderungen, wie der code der Gene von Tumorzellen, die nicht durch genetische Mutationen—führen können, um die Entwicklung von Gist und anderen Krebsarten, und wie es möglich sein kann, die zu einem Kurzschluss der das Krebs-verursachen von Maschinen.

„Ihr Genom besteht aus etwa 6 Meter von DNA verpackt sehr sorgfältig, um fit in den mikroskopisch kleinen Zellen. Einer der tricks, die die Zelle benutzt, um kompakte all dieser DNA zu binden, es in kleine loops“, sagt senior co-Autor Bradley E. Bernstein, MD, Ph. D., des MGH, Broad Institut und der Ludwig-Center an der Harvard-Universität.

Er vergleicht den Prozess der Schnürsenkel, in denen jedes sorgfältig gebundene Schleife werden jeweils durch einen Knoten. Die „Knoten“ in den Zellen wird als „Isolator“ in der wissenschaftlichen Sprachgebrauch. Er und seine Kollegen fanden heraus, dass einer der Isolatoren, die normalerweise hält eine Krebs-verursachende gen, FGF4, in Kontakt kommen mit einer Ausdehnung von DNA mit einem leistungsfähigen Schalter schaltet auf ein anderes gen. In normalen Zellen, die Krebs verursachende gene und die Schalter sind in separaten loops und nie kommen Sie in Kontakt mit einer anderen. Jedoch, in einigen Formen von GIST, der Isolator ist nicht funktionsfähig, die loops verschmelzen zu einer, und der auf-Schalter versehentlich aktiviert, die das Krebs-verursachen von FGF4-gen.

Die Ermittler waren dem Studium eine form von GIST fehlt das typische Krebs-verursachenden Mutationen, sondern hat stattdessen verloren die Funktion eines Enzym-Komplex namens SDH, die in der Regel ist der Schlüssel, um die Energieerzeugung in der Zelle. Wie SDH-Mangel trugen zu dieser Bösartigkeit war ein Geheimnis, aber ein interessanter Hinweis war, dass ein Prozess namens DNA-Methylierung, die zusätzlich mit kleinen chemischen „tags“ auf die DNA, war ungewöhnlich revved in SDH-defiziente Tumoren. Das team fand heraus, dass die überschüssige Methylierung zerstört viele Isolatoren in diesen Tumoren, die zu anormalen Kontakte zwischen den on-Schalter und Onkogene. Zusätzlich zu den gestörten Isolator, aktiviert die FGF4-Onkogen, Sie identifizierten eine zweite gestört Isolator in der Nähe ein normales gen genannt KIT—Gens ist ungewöhnlich aktiviert durch eine mutation in den meisten anderen Gist.

Um zu überprüfen, Ihre Erkenntnisse, die die Ermittler dann transplantiert ein Mensch GIST tumor in einer Maus, um ein experimentelles Modell oder ‚Maus-avatar‘. Sie zeigten, dass Ihr Modell „treu verwaltet die Epigenetik der elterlichen tumor“, einschließlich der aufgeladene DNA-Methylierung und defekte Isolatoren.

Schließlich, die die Ermittler zeigten, dass das Wachstum des Modell Tumoren könnte unterdrückt werden, mit einer Klasse von Medikamenten bekannt als fibroblast-Wachstum Faktor-rezeptor (FGFR) – Hemmer, entweder allein oder in Kombination mit einem Enzym-Hemmung gezielte Therapie genannt sunitinib (sutent gehören), ein Medikament von der FDA zugelassen zur Behandlung von GIST.