Die strukturelle Analyse zeigt einen unerwarteten Mechanismus für ein Krebs-Medikament

Palbociclib ist klinisch zugelassen für die Verwendung in der Behandlung von Brustkrebs, aber nach einer neuen Studie, die molekularen Mechanismen, die hinter der Droge Wirksamkeit ist nicht das, was die Wissenschaftler gedacht hatten, es war.

Seth Rubin, ein professor von Chemie und Biochemie an der UC Santa Cruz, sagte, die neuen Ergebnisse, veröffentlicht im Dezember 13 in der Wissenschaft, entstanden aus seinem team die Forschung über die Strukturen der Eiweiß-Moleküle der Droge, mit der er interagiert.

„Das ist wichtig für das Verständnis, warum bestimmte Krebsarten sind resistent gegen palbociclib und warum Brustkrebs-Zellen können Widerstand entwickeln,“ sagte Rubin, der entsprechende Autor des Papiers. „Es erklärt den Mechanismus der Drogen und können Menschen zu denken, über das entwickeln von neuen Drogen, die würden besser zu überwinden Widerstand.“

Rubin ‚ s lab war die Fokussierung auf ein protein namens CDK4 (eine cyclin-abhängige kinase), die Laufwerke der Zellproliferation durch die Partnerschaft mit anderen Proteinen auf die Inaktivierung der Retinoblastom-protein (Rb). Rb ist eine molekulare Pförtner, der in seiner aktiven form, Stoppt die Zelle von voran durch den Zyklus der Zelle Wachstum und Teilung.

Palbociclib (und die dazugehörigen Medikamente ribociclib und abemaciclib) wurde mit dem Ziel entwickelt, CDK4 und blockiert es Inaktivierung von Rb. Die Medikamente wurden entwickelt, die durch das testen Sie gegen einen gereinigten Komplex aus CDK4 und das protein, das aktiviert Sie, die sogenannten cyclin D. Rubin war daran interessiert, ein Drittel protein, genannt p27, die ist auch beteiligt bei der Regulierung der CDK4. So seinem team bestimmt die Struktur des ganzen drei-protein-Komplex, wie es geschieht in Zellen, die mit CDK4, cyclin D und p27.

„Wenn wir lösten die Struktur mit p27, waren wir überrascht zu sehen, dass es sah aus wie das Medikament wäre nicht in der Lage zu binden,“ Rubin sagte. „Also haben wir es getestet, und sicher genug, das Medikament nicht binden und nicht die Inaktivierung der protein-Komplex mit p27.“

Weitere Forschung über Brustkrebs-Zellen ergab mehr Hinweise, was die Drogen tatsächlich tun. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass anstelle der Hemmung der aktiven CDK4-Komplex, palbociclib bindet an CDK4 allein und verhindert es die Bildung von aktiven Komplex mit cyclin D und p27. Dies führt dann zu einer Hemmung der verschiedenen cyclin-abhängige kinase, CDK2, es zu blockieren, Inaktivierung von Rb.