Wissenschaftler zeigen, wie Mutationen im Stoffwechsel fahren kann Krebserkrankungen

Unsere Zellen haben mehrere Möglichkeiten, DNA zu reparieren, dass Sie Pausen, wenn Sie die Zellen teilen. Allerdings, genetische Mutationen können deaktivieren Sie diese DNA-Reparatur-Mechanismen, die zu einer Destabilisierung der Zellen und Krebs auslösen. In einem Papier veröffentlicht heute in der journal Natur, Yale Cancer Center (YCC) die Wissenschaftler haben Mutationen in Metabolit-produzierenden Gene als eine Störung der DNA-Reparatur. Diese mutation-driven „oncometabolites“ machen können Zellen anfälliger für Krebs zu entwickeln—aber auch anfälliger für neue Krebstherapie-Strategien.

„Wir identifiziert haben, in eine neue Art und Weise, wie eine abnormale Zell-Stoffwechsel, Auswirkungen der DNA-Reparatur“, sagte Peter Glazer, M. D., Ph. D., Stuhl der Abteilung für Therapeutische Radiologie an der Yale University und Leiter der Radioonkologie Smilow-Krebs-Krankenhaus. In früheren Forschungen haben Wissenschaftler Glazer Labor ermittelten Möglichkeiten zur Behandlung von Krebserkrankungen, ausgelöst durch oncometabolites mit einer vorhandenen Klasse von Medikamenten, den sogenannten PARP (poly-ADP-ribose-polymerase) – Hemmer. Diese Medikamente sind so konzipiert, zu töten den Krebs vollständig heruntergefahren, einem wichtigen DNA-Reparatur-Prozess in den Zellen. Verschiedene PARP-Inhibitoren sind zugelassen für die Behandlung von Brust-und Eierstockkrebs bei BRCA-Mutationen.

Mehrere frühe klinische Studien testen PARP-Inhibitoren gegen Gliome und andere Krebsarten angetrieben durch Mutationen in einem gen, bekannt als IDH (isocitrate dehydrogenase-1), produzieren große Mengen eines Metaboliten genannt 2HG. Diese Studien werden angeführt von Ranjit Bindra, M. D., Ph. D., associate professor für therapeutische Radiologie an der Yale University.

„Die Frage blieb, warum diese oncometabolites verursacht, einem DNA-Reparatur-Mangel und erstellen eine Anfälligkeit für PARP-Inhibitoren?“, sagt Glazer. „Unsere neueste Papier, das diese Frage beantwortet, Tauchen in, wie abnorme Stoffwechsel geht auf ein scheinbar unzusammenhängender Bereich der Zelle, um die Auswirkungen der DNA-Reparatur.“

Aufzudecken die details des Mechanismus, der schief geht, wird die Yale-Wissenschaftler haben untersucht, wie oncometabolites Einfluss auf die DNA-Reparatur Signaltransduktion in Dutzende von Arten von menschlichen Krebszellen.

In den Zellen, die DNA windet sich um Proteine, die sogenannten histone in einem Paket namens chromatin, welches sich öffnet, für die DNA, um seine Arbeit zu tun, Glazer erklärte. Wenn die DNA beschädigt ist, in einer bestimmten Lage, histone sind getaggt mit „Methylgruppe“ Moleküle, die ein signal geben zu beginnen, die DNA-Reparatur.

„Unsere grundlegende Erkenntnis war, dass diese Metaboliten hemmen ein Enzym namens KDM4B regelt, dass die Anwesenheit von methyl-Gruppen an den Histonen „abgewickelt“, sagt Glazer. „Die Konsequenz ist, dass es viel zu viele Methylgruppen an die histone. Dass die Fluten das system, sodass der Schaden ist maskiert.“