Wissenschaftler identifizieren neue potentielle reservoir von latent HIV
Wissenschaftler haben lange bekannt, dass selbst im Angesicht der antiretroviralen Therapie, einige HIV-virus bleibt in infizierten Einzelpersonen, die für immer versteckt in kleinen Wasserbecken, von Zellen des Immunsystems. Wenn diese Personen einzustellen, die Therapie, die das virus fast immer die rebounds schnell von den Stauseen verursacht tödlichen Symptome wieder zum Vorschein.
Diese Behälter bleiben das größte Hindernis für die Heilung von HIV/AIDS. Aber es gibt derzeit keine einfache Möglichkeit des targeting-reservoir-Zellen für die Beseitigung. Noch können die Wissenschaftler effizient zu extrahieren reservoir-Zellen von Patienten, Sie zu studieren, und, letztlich, Wege zu finden, diese zu Steuern.
Der Grund dafür ist, dass das virus in diesen Zellen ist still. Als Ergebnis, werden die Zellen tragen auf Ihrer Oberfläche die viralen Proteine, die Sie leicht zu finden.
Wissenschaftler haben daher schon auf der Suche nach anderen Mitteln zu lokalisieren reservoir-Zellen.
In einem aktuellen paper in PLOS Pathogens, Gladstone Gastwissenschaftler Nadia Roan, Ph. D. und Ihr team beschreiben eine Klasse von Zellen, die vorzugsweise die Unterstützung der latenten Infektion durch HIV. Diese Zellen zeichnen sich durch ein oberflächenprotein namens CD127 und finden sich in Geweben wie Lymphknoten, dachte Hafen ein größerer Anteil der HIV-reservoir als Blut hat.
„Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass CD127 Zellen aus dem Gewebe kann eine wichtige Bevölkerung zum Ziel für eine HIV-Heilung“, sagt Roan, der auch ein außerordentlicher professor der Urologie an der UC San Francisco.
Darüber hinaus, die Wissenschaftler können möglicherweise verwenden Sie die CD127-protein als ein handle zu isolieren reservoir-Zellen von Patienten, und untersuchen, welche macht Sie in der Lage zu schweigen, das virus, und gelegentlich reaktivieren.
Ein Neues Reservoir?
HIV-Zielen wirken, die immun Zellen, sogenannte T-Zellen, die sich vor allem in lymphatischen Geweben, wie Lymphknoten und Tonsillen. Doch HIV-Infektion Studien konzentrierte sich weitgehend auf T-Zellen, die im Blut zirkulieren, die sind relativ leicht zu gewinnen Zugang zu den—Freiwilligen sind mehr wahrscheinlich zu unterbreiten, um Blut zu ziehen, als eine Gewebeentnahme.
Aber mit Schwerpunkt auf T-Zellen im Blut vorhanden ist, wahrscheinlich geben die Wissenschaftler einen Schiefen Blick auf den Stausee Zusammensetzung.
„Wir haben lange vermutet, dass reservoir-Zellen in verschiedenen Geschmacksrichtungen kommen, und dass verschiedene Gewebe harbor verschiedenen Arten von reservoir-Zellen. Aber das war schwierig zu zeigen, da die reservoir-Zellen bei den infizierten Personen sind selten. Die überwiegende Mehrheit der in-vitro-Modelle der Latenz verwenden, Zelllinien oder Zellen, die im Blut zirkulieren“, sagt Roan.
Roan und Ihr team hingegen wurde die Untersuchung der HIV-Infektion mit Hilfe von Gewebeproben. In früheren arbeiten, Ihr team ausgesetzt Mandel-Zellen von HIV im Labor, um zu sehen, welche die meisten anfällig für Infektionen. Mit einer Vielzahl von experimentellen Ansätzen, die das team fand, dass die tonsil-Zellen mit dem oberflächenprotein CD127 effizient dauerte, bis der HIV-virus, aber nur selten lassen Sie es zu replizieren. Durch Kontrast, eine andere Art von tonsil Zellen, tragen von CD57 auf Ihrer Oberfläche, leicht unterstützt eine produktive Infektion.
Das war faszinierend, aber das mußte nicht zwangsläufig bedeuten, dass CD127 waren, reservoir-Zellen.
„Nach der HIV in eine Zelle, die Zelle hat immer noch Möglichkeiten, um zu entkommen-Infektion“, sagt Hsiao Feng, ein ehemaliger wissenschaftlicher Mitarbeiter in Roan ‚ s lab und co-erste Autor der Studie.
Eine Möglichkeit ist es, zu verhindern, dass das virus kopiert seine Genom. Anders als das Genom der menschlichen Zellen, das HIV-Genom besteht aus RNA. Eines der virus die ersten Aufgaben, die beim betreten einer Zelle DNA-Kopien der RNA-Genom, mit einem viralen Enzym namens reverse Transkriptase.
Zellen behindert werden kann dieser Schritt durch die Aktivierung eines Enzyms namens SAMHD1, dass verbraucht die Geschäfte der Bausteine, die das virus braucht, um zu kopieren, sein Genom. Es gab einige Hinweise, dass dieser Mechanismus könnte eine Rolle spielen in Blutzellen.
Doch in Ihrer jetzigen Arbeit, Roan und Ihr team gefunden, dass die Beseitigung von SAMHD1 durch genetische manipulation nicht zulassen, dass CD127-Zellen zu produzieren-virus, obwohl es verstärkt virale Produktion von CD57-Zellen.
„Das zeigte uns, dass CD127-Zellen blockiert der virus erst in einem späteren Schritt im Lebenszyklus“, sagt Julie Frouard, Ph. D., ein Postdoc-Stipendiat in Roan ‚ s lab und die anderen erst-Autor der Studie.
Eine Präferenz für eine Latente Infektion
Der nächste Schritt für das virus zu integrieren, ist eine Kopie seines Genoms in die Wirtszelle DNA. Dort angekommen, werden die viralen Gene können nutzen die zelluläre Maschinerie zu produzieren, um Ihre eigenen Proteine, welche das zusammensetzen neuer Viruspartikel können andere Zellen infizieren.
Reservoir-Zellen Hafen HIV-Erbgut integriert in Ihre eigenen Genome, obwohl Sie irgendwie stillschweigend. Die gelegentliche Mobilisierung dieses material ermöglicht die Freisetzung von infektiösen Viren. Hast CD127 tonsil Zellen ermöglichen HIV-Genom-integration?
Um diese Frage zu beantworten, haben die Wissenschaftler extrahierten das Erbgut von CD127 und CD57 Zellen ausgesetzt war virus im Labor. Mit genetischen Werkzeugen, die speziell erkennt die integrierte virale DNA-Sequenzen, fanden Sie, dass beide Zelltypen hegte Kopien des virus-Genoms, auch wenn CD127-Zellen produziert weit weniger Viren als CD57-Zellen hat. Die Zellen CD127 erschien, zugunsten einer latenten Infektion.
Und doch, das virus integriert in CD127-Zellen nicht zum schweigen gebracht, für immer. Roan und Ihr team fanden, dass durch die Behandlung von latent infizierten Zellen CD127 mit Agenten bekannt zu stimulieren T-Zellen, konnten Sie schmeicheln den Zellen zu einer Reaktivierung des virus.
Daher CD127 Gewebe-Zellen konnten sehr gut dienen als reservoir Zellen in den Körper, halten das virus ruhende meisten der Zeit, noch gelegentlich aktivieren Sie es und lassen Sie die Samen in eine neue Runde der Infektion.
„Die Fähigkeit, eine bestimmte Art von Gewebe-T-Zellen bevorzugt zu unterstützen latente Infektion ist sehr spannend, und kann uns lehren, viel über, wie die Gewebe reservoir wird gegründet, zunächst“, sagt Roan.
Die Steuerung der Stausee
Inwieweit CD127-Zellen sind eine wichtige Komponente des Stausees lebenden Menschen mit HIV erwartet, follow-up-Studien, die Analyse dieser Zellen aus mehreren Gewebe-Websites. Vorläufige Studien von Roan team sind ermutigend, da Sie zeigen, dass die CD127-marker auf den Zellen “ Oberfläche kann in der Tat verwendet werden, um zu reinigen, genug infizierte Gewebe, Zellen von infizierten Personen zu ermöglichen weitere Analysen.
Inzwischen „CD127 tonsil Zellen ausgesetzt HIV-in-vitro-ein neues Modell zur Untersuchung der viralen Latenz im Gewebe“, sagt Roan.
Roan und Ihr team haben bereits damit begonnen zu analysieren, was macht CD127-Zellen eindeutig anfällig für silent-Infektionen. Durch den Vergleich werden alle exprimierten Gene in CD127 und CD57 tonsil Zellen, fanden Sie Beweise dafür, dass CD127 Zellen in einem ruhenden Zustand, die verhindern, dass die expression der viralen Gene. Darüber hinaus fanden Sie auch, dass das virus das gen-Produkte, oder RNAs, gescheitert zu Unterziehen, die Bearbeitung, das Ihnen ermöglichen würde, um virale Proteine.