Wie celastrol sensibilisiert Gehirn leptin Bekämpfung von hunger und übergewicht: Neue Forschung zeigt, eine pro-inflammatorische Signalweg

Celastrol potente anti-Adipositas-Effekte wurden weithin berichtet in 2015. Abgeleitet aus den Wurzeln von the thunder god vine, das Medikament dämpfte die Nahrungsaufnahme in fettleibigen Mäusen um fast 80 Prozent, produziert bis zu 45 Prozent Gewichtsverlust. Celastrol erhöht das Gehirn die Empfindlichkeit auf leptin, das Hormon, das Signale wir haben genug zu Essen, aber bis jetzt wusste niemand, wie. In der heutigen Nature Medicine, eine Studie unter der Leitung von Umut Ozcan, MD, Boston Children ‚ s Hospital schließlich löst die Rätsel.

Ozcan team zunächst identifiziert celastrol Auswirkungen, vor einigen Jahren, durch einen Schirm von mehr als 1.000 verbindungen. Ozcan später gründete ERX Pharmazeutika zu nehmen, celastrol und andere leptin-Sensitizer in der klinischen Entwicklung; das Unternehmen testet jetzt celastrol in Phase 1 der klinischen Studien.

Die neue Studie zeigt, dass celastrol funktioniert durch eine pro-inflammatorische Signalweg, durch die Erhöhung der Mengen an einen rezeptor namens IL1R1. Dieser rezeptor, der empfängt die Signale von den Zytokinen interleukin-1, ist im wesentlichen der gatekeeper für celastrol metabolische Maßnahmen, ergab die Studie.

„Wenn Sie knock-out IL1R1, die leptin-Sensibilisierung und anti-Adipositas-Wirkung von celastrol, ist komplett Weg“, sagt Ozcan, die Studie leitende Ermittler.

Mäuse mangelhaft in IL1R1 auch verloren celastrol anderen metabolischen Vorteile, zu denen auch die Eindämmung der Insulinresistenz/Typ-2-diabetes.

Die Entzündung ist gut?

Wissenschaftlich, die Feststellung scheint etwas überraschend, aber es ist im Einklang mit Ozcan früheren Entdeckungen. Veröffentlicht in Nature Medicine (2011) und Zelle (2017) darauf hin, dass die Beziehung zwischen Entzündung und Korpulenz scheint komplexer zu sein, als bisher geschätzt. Entzündliche Reize — Zytokine oder Aktivierung inflammatorischer Signalwege — hatte gedacht worden, um dazu beitragen, die Entwicklung von Adipositas und Typ-2-diabetes. Aber Ozcan und seine Kollegen zeigten, dass inflammatorische signaling ist tatsächlich von Vorteil und erforderlich für das halten, die glucose-Homöostase in der Steuerung. In der Tat, dass leptin sich ist ein pro-inflammatorischen Zytokinen.

„Grundsätzlich glaube ich, dass inflammatorische signalkaskaden zu Unrecht als Sündenbock Adipositas-und diabetes-Forschung,“ Ozcan sagt. „Im Gegenteil, unsere Arbeit hat gezeigt, dass es wohl die Dysfunktion der pro-inflammatorische Signalwege, die zur Entwicklung von Adipositas und Typ-2-diabetes. Das problem ist, dass der Körper wird resistent gegen cytokine signaling, anstatt Zytokin-Aktion wird das problem.“

In jedem Fall, die Forscher glauben, dass es möglich zu machen verwenden der Zytokin-Signaltransduktion via ILR1, verändern unseren Stoffwechsel und hilft uns, Gewicht zu verlieren.

Finden IL1R1

ILR1 war gekennzeichnet durch ein stufenweises Vorgehen. Die Forscher zunächst untersucht, wie celastrol Veränderungen der Genexpression im hypothalamus, der Teil des Gehirns, wo leptin wird seine Signalwirkung. Sie erstellt drei Gruppen: schlanke Mäuse, Mäuse aus übergewichtigen durch überfütterung und die Mäuse waren übergewichtig, da Sie keine Funktion des leptin-Rezeptoren.

Durch die Analyse von RNA im hypothalamus aus allen drei Gruppen, Ozcan und Kollegen homed in auf eine Gruppe von Genen, deren up – oder down-regulation könnte plausibel Konto für celastrol die Auswirkungen. Letztlich ist Ihre Suche verengt, um Gene gezielt verändert in den überernährten adipösen Mäusen, die hatte noch leptin-Rezeptoren. IL1R1 stieg an die Spitze der Liste.

Die IL1R1 zu finden bietet neue Möglichkeiten zur Behandlung von Fettleibigkeit. Celastrol wird produzieren ermutigen Gewicht-Verlust-Ergebnisse, die bisher in der early-stage-Studien, aber sollte es letztlich scheitern, gibt es nun andere Möglichkeiten zu erkunden.

„Wir werden jetzt untersuchen, was upregulates IL1R1“, sagt Ozcan. „Es könnte zu die Entwicklung von neuen Molekülen für die Behandlung von Fettleibigkeit und damit verbundenen Krankheiten. Dies ist ein neues Kapitel für das Verständnis der regulation von hunger.“

Xudong Feng, PhD, und Dongxian Guan, PhD, von der Abteilung für Endokrinologie und F. M. Kirby Neurobiology Center am Boston Children ‚ s Hospital waren mit-erste Autoren des Papiers. Die Studie wurde finanziert von der Abteilung von Medizin an der Boston-Kinderklinik, die Nationalen Institute der Gesundheit und Fidelity Biosciences Forschungs-Initiative. Ozcan ist eine wissenschaftliche Gründer, Gesellschafter und Mitglied des board of directors von ERX-Pharma.