Parkinson: Neue Studie assoziierten oxidativen stress mit der Verbreitung von aberranten Proteinen

Oxidativer stress könnte eine treibende Kraft in der Verbreitung von aberranten Proteinen in der Parkinson-Krankheit. Dies ist das Ergebnis von Labor-Studien von Forschern des deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE). Die Ergebnisse sind veröffentlicht in der Journal of Clinical Investigation“.

Parkinson ist eine neurodegenerative Erkrankung mit klinischen Manifestationen, umfassen motor (z.B., zittern und Langsamkeit in den Bewegungen) als auch die nicht-motorischen (z.B., Schlafstörungen und depression) Symptome. Bei der mikroskopischen und pathologischen Ebenen, die Krankheit ist charakterisiert durch die Ansammlung von anormalen intraneuronal Einschlüsse. Sie werden gebildet als Ergebnis der aggregation von ein protein namens alpha-synuklein.“ Im Verlauf der Krankheit, diese Einschlüsse schrittweise erscheinen in den verschiedenen Regionen des Gehirns, einen Beitrag zur schrittweisen Verschlimmerung der schwere der Erkrankung. Die Mechanismen, die hinter diesem fortschreitenden Pathologie sind schlecht verstanden. Forschung durch das DZNE-Wissenschaftler nun darauf, dass „oxidativem stress“, also eine übermäßige und unkontrollierte Produktion von reaktiven Sauerstoff-Spezies, könnte spielen eine wichtige Rolle in der pathologischen Verbreitung von alpha-synuclein. Die Ergebnisse basieren auf in-vivo-Studien mit Mäusen und in-vitro-Experimente in kultivierten Zellen.

„Oxidativer stress hat lange gewesen betrachtet zu sein eine Rolle bei der Pathogenese der Parkinson-Krankheit. Unsere Arbeit zeigt jedoch eine neue faszinierende Mechanismus, der möglicherweise einen link oxidativen stress auf die Entwicklung der Krankheit. Wir zeigen, dass unter oxidativem stress die Neigung des alpha-synuclein „Reisen“ von einem neuron zum anderen wird deutlich erhöht werden und erleichtert so den Austausch von schädlichen Eiweiß-Arten, auftreten von Pathologie und die Verbreitung dieser Krankheit im gesamten Gehirn“, sagt Professor Donato Di Monte, senior DZNE-Wissenschaftler, die Leitung der aktuellen Forschung.

Er fügt hinzu, „Obwohl in unserer Studie haben wir induziert oxidativen stress, die künstlich im Labor Modelle, wissen wir, dass die erhöhte Produktion von schädlichen Sauerstoff-Spezies auftreten könnten, im Parkinson-Gehirn. Es könnte verursacht werden durch eine Vielzahl von Bedingungen, wie Genmutationen und Umweltfaktoren und könnte im Zusammenhang mit dem Alterungsprozess, wie einige der zellulären Mechanismen, die Bekämpfung von oxidativem stress mit dem Alter abnehmen. Parkinson ist eine altersbedingte Krankheit, so dass es sehr wahrscheinlich ist, dass die alternden Gehirnzellen würden anfälliger für pathologische Prozesse, die auf oxidativen stress.“

Das experimentelle setting

In einer Reihe von Experimenten, Di Monte und Kollegen untersuchten Mäuse, die überproduziert alpha-synuclein in einer bestimmten Hirnregion, nämlich der dorsalen medulla oblongata, bekannt zu werden, ein primäres Ziel von alpha-synuclein pathology in Parkinson ‚ s disease. Unter dieser Voraussetzung konnten die Forscher zeigen, oxidativer stress, Bildung von kleinen alpha-synuclein-Aggregate (so genannte oligomere) und neuronale Schäden. Erhöhte Produktion von alpha-synuclein führte auch zu seinem „Sprung“ vom Spender Neuronen in der medulla oblongata in Empfänger-Neuronen in benachbarten Regionen des Gehirns, die wurde beeinträchtigt durch eine fortschreitende alpha-synuclein Anhäufung und aggregation. Interessanterweise Behandlung von Mäusen mit paraquat, einem chemischen Mittel, das erzeugt erhebliche Mengen von reaktiven Sauerstoff-Spezies und damit für die Auslösung einer oxidativen stress, verschärft alpha-synuclein-Pathologie und führte in seiner mehr ausgeprägt, breitet sich über das Gehirn.

„Unsere Ergebnisse unterstützen die Hypothese, dass ein Teufelskreis ausgelöst werden kann durch eine erhöhte alpha-synuclein Belastung und oxidativen stress“, Di Monte sagte. „Oxidativer stress könnte zur Förderung der Bildung von alpha-synuclein Aggregaten, die wiederum verschlimmern können oxidativen stress. Springen von neuron zu neuron, diese toxischen Prozess beeinflussen könnten, mehr und mehr Gehirn-Regionen und tragen zur fortschreitenden Pathologie und neuronalen Tod.“

Abnorme Proteine

Die genauen zugrunde liegenden Mechanismen erweitert neuron-zu-neuron übertragen von alpha-synuclein unter oxidativem stress sind nicht vollständig verstanden. Jedoch detailliertere Analysen durch Di Monte und Kollegen, einschließlich in-vitro-Experimenten zeigte die Bildung und Akkumulation von abnormalen Formen von alpha-synuclein wurden, oxidierte und nitrierte als Ergebnis von oxidativem stress. Diese abnorme protein-Spezies gefunden wurden, werden besonders Mobil und anfälliger für Reisen vom Spender zum Empfänger-Zellen.

„Identifizierung von toxischen alpha-synuclein Spezies mit einer hohen Neigung zur aggregation und Verbreitung trägt erhebliche Auswirkungen,“ Di Monte sagte. „Sie könnten für die gezielte therapeutische intervention, die möglicherweise frühen Entwicklung der Krankheit und/oder gegen die progression der Pathologie in späteren Krankheitsstadien.“