Neue verbindungen könnten verwendet werden zur Behandlung von Autoimmun-Erkrankungen

Das Immunsystem ist so programmiert, befreien den Körper von biologischen bösen Jungs—wie Viren und gefährlicher Bakterien, aber seine Genauigkeit ist nicht garantiert. In den zig Millionen von Amerikanern leiden unter Autoimmunerkrankungen, die system-Fehler normale Zellen schädliche Eindringlinge, woraufhin der Körper sich in sich selbst-destruktives Verhalten. Diese vielfältige Klasse von Bedingungen, die umfasst Typ-I-diabetes, lupus und multiple Sklerose, kann sehr schwierig sein zu behandeln.

In einem neuen Bericht in Nature Communications, die Forscher im Labor von Thomas Tuschl beschreiben die Entwicklung von kleinen Molekülen, die Sie hemmen eine der wichtigsten Enzyme beteiligt fehlgeleiteten Immunreaktion. Diese Forschung könnte zu neue Behandlungen für Menschen mit bestimmten Autoimmun-Erkrankungen und im weiteren Sinne wirft ein Licht auf die Ursachen der Autoimmunität.

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In Eukaryoten, einschließlich des Menschen, die DNA befindet sich normalerweise im Zellkern oder in den anderen abgesondert in Zellorganellen wie den Mitochondrien. Also, wenn DNA, die sich außerhalb dieser Kompartimente in der Zelle die Zelle—das Immunsystem geht in höchster Alarmbereitschaft, sofern das genetische material zugespielt wurde durch einen eindringenden Bakterium oder ein virus.

Im Jahr 2013 entdeckten die Forscher ein Enzym, die sogenannte zyklische GMP-AMP-synthase, oder cGAS, erkennt und bindet an zytosolische DNA zu initiieren einer Kettenreaktion—eine Kaskade von zellulären Signalisierung von Ereignissen führt zu immun-Aktivierung und endet in der Regel mit der Zerstörung der DNA-Ausscheidung Erreger.

Doch zytosolischen DNA ist nicht immer ein Zeichen der Infektion. Manchmal ist es produziert von der Körper die eigenen Zellen—und cGAS diskriminiert nicht zwischen infektiösen und harmlos-DNA. Das Enzym gebunden wird vollkommen harmlos genetische material, woraufhin eine Immunantwort auch in Abwesenheit von einem Eindringling.

„Es gibt keine Spezifität. Also zusätzlich zu den sensing ausländischen mikrobielle DNA, cGAS auch Sinn aberrante zytosolischen DNA hergestellt, indem der Wirt,“ sagt Postdoc associate Lodoe Lama. „Und dieser Mangel an self versus non-self-Spezifität könnte sein, fahren Autoimmun-Reaktionen.“

Seit der Entdeckung von cGAS, Forscher in der Tuschl-Labor haben versucht, zu verstehen, seine mögliche klinische Relevanz. Wenn Autoimmunkrankheiten sind das Ergebnis einer irrtümlich aktivierten Immunsystem, dann vielleicht, glauben Sie, cGAS-inhibitor, der verwendet werden könnte, um diese Bedingungen zu behandeln.

Bis jetzt keine potente und spezifische niedermolekulare Verbindung existierte zu blockieren cGAS in menschlichen Zellen, wenn die Forscher bisher identifiziert, die eine, die den job tun können in Maus-Zellen. In der Hoffnung, diese Lücke zu füllen, Tuschl – team zusammen mit Rockefeller High-Throughput und-Spektroskopie Resource Center zu durchsuchen einer Bibliothek von fast 300.000 kleinen Molekülen zu suchen, die möglicherweise Ziel menschlichen cGAS.

Gebäude-blocker

Durch Ihre Bildschirm, die Forscher zwei Moleküle, die zeigten einige Aktivität gegen cGAS—aber das Ergebnis war nur der Anfang eines langen Prozesses zur Entwicklung eines inhibitors, die verwendet werden könnten, in einer klinischen Einstellung.

„Der trifft aus der Bibliothek die verbindungen waren ein guter Ausgangspunkt, aber Sie waren nicht stark genug“, sagt Lama. „Also nutzten wir Sie als molekulare Gerüste, auf denen Verbesserungen vorgenommen werden, verändern Sie Ihre Struktur in einer Weise, würde die Potenz steigern und auch die Toxizität.“

Arbeiten mit dem Tri-Institutionellen Therapeutics Discovery Institute, die Forscher veränderten die von Ihrer ursprünglichen Gerüste zu erstellen, die drei verbindungen blockiert, cGAS-Aktivität in menschlichen Zellen und machen Sie den ersten Molekülen mit dieser Fähigkeit. Weitere Analysen, die von Forschern am Memorial Sloan Kettering Cancer Center ergab, dass die verbindungen hemmen cGAS durch verkeilen in eine Tasche des Enzyms, ist der Schlüssel zu seiner Aktivierung.

Die Substanzen werden derzeit weiter optimiert und für die mögliche Verwendung bei Patienten mit einem anfänglichen Schwerpunkt auf die Behandlung der seltenen Erbkrankheit Aicardi-Goutières-Syndrom. Menschen mit dieser Krankheit sammeln sich abnorme zytosolische DNA aktiviert cGAS, was zu schwerwiegenden neurologischen Problemen. Ein Medikament, das blockiert das Enzym wäre daher von unschätzbarem therapeutischen Wert für die mit der Krankheit, die derzeit nur wenige Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung.

„Diese Klasse von Medikament könnte möglicherweise auch verwendet werden zur Behandlung häufiger Erkrankungen, wie dem systemischen lupus erythematodes, und möglicherweise neurodegenerative Erkrankungen, entzündliche Beiträge, wie der Parkinson-Krankheit“, sagt Tuschl.

Weiter, die Forscher glauben, dass diese verbindungen dienen könnte als praktische Labor-tools.