Makrophagen‘ Weg zu pflegen PTEN-defizienten Glioblastom

Eine gemeinsame genetische Mangel befähigt Glioblastom übertragung eines molekularen Nachricht an den falschen Typ von Immunzellen, der Beschwörung von Makrophagen, die zu schützen und nähren das Gehirn tumor, anstatt ihn anzugreifen, Forscher an Der University of Texas MD Anderson Cancer Center Bericht in der Krebs-Zelle.

Die Arbeit des Teams in Maus-Modellen Glioblastom, die mangelnde funktionale Krebs-suppressor-gen PTEN Punkte, um neue potenzielle Ziele für die Behandlung der häufigsten und tödlichen Gehirntumor, sagte senior-Autor Ronald DePinho, M. D., professor der Krebs-Biologie und ehemaliger Präsident des MD Anderson.

Etwa ein Drittel aller Glioblastome sind PTEN-defizienten. Die Mediane überlebenszeit für Glioblastom ist etwa 12 bis 15 Monaten und nur 5 Prozent der Patienten überleben für fünf Jahre.

„Wir haben identifiziert, die einen symbiotischen Kreislauf, der aktiviert wird, in PTEN-defizienten Glioblastom, wodurch eine gegenseitig unterstützende Beziehung zwischen der Krebs-Zell-und Makrophagen in der tumor-mikroumgebung und Wachstum Faktor-support für den tumor,“ DePinho sagte.

Makrophagen verschlingen und verdauen Mikroben, Zelltrümmer und tumor-Zellen als Teil der Immunantwort, und Sie sezernieren Zytokine, die auf andere Zellen. Sie sind bipolar. In Ihrem M1-form, die Sie aktiv unterstützen, Reaktion des Immunsystems und hemmen das Tumorwachstum. In M2 sind Sie im Reparatur-Modus, helfen post-immune recovery, die können auch Krebs fördern Wachstum und progression.

Bis zur Hälfte der lebenden Zellen gefunden, die im Glioblastom sind Makrophagen. Sie sind wichtige Komponenten bilden die tumor-mikroumgebung, beachten Sie die Forscher.

Der erste Autor Peiwen Chen, Ph. D., ein postdoctoral fellow in Cancer Biology, DePinho und Kollegen zu finden, gemeinsame Mutationen im Glioblastom im Zusammenhang mit immun-Veränderungen in der tumor-mikroumgebung.

Sie nicht nur den Weg, dass bringt Makrophagen in Glioblastom -, sondern auch ausgegraben growth factor abgesondert von den Makrophagen, die wiederum Krebs schützt Zellen vor dem programmierten Zelltod und Kraftstoffe das Wachstum von neuen Blutgefäßen.

„Wir haben zunächst festgestellt, dass nur PTEN-Mangel, aber nicht andere gemeinsame genetische Veränderungen, assoziiert mit Makrophagen-infiltration in glioblastoma“, sagte Chen.

In einer Reihe von Experimenten, in PTEN-knockout-Zelllinien und später in Maus-Modellen Glioblastom zeigten Sie:

• Mit PTEN nach unten, ein gen namens YAP1 aktiviert wird, ist ein Transkriptionsfaktor, erhöht die expression von LOX, einen neuen potenten Attraktor von Makrophagen;
• LOX verbindet ?1 integrin-PYK2 Weg auf Makrophagen, fördert deren migration in die tumor-mikroumgebung;
• Makrophagen direkt-Hilfe-Gliom-Zellen durch Sekretion des growth-factor-SPP1, die die Mannschaft gezeigt hat, erhöht Krebs Zelle überleben und die Bildung von Blutgefäßen zum Schutz der Tumoren.

Abwehr LOX schrumpft Tumoren, Blöcke Makrophagen-infiltration

Das team entwickelte human-xenograft-Maus-Modelle von Glioblastom hatte, dass die hohe expression von LOX, YAP1, und Makrophagen-Marker. Abbauende LOX in diesen Modellen entweder mittels shRNA, die klein-Molekül-LOX-inhibitors BAPN oder ein anti-LOX-Antikörper beeinträchtigt tumor-Wachstum und deutlich reduzierte Makrophagen-infiltration.

LOX Hemmung in vier PTEN-defizienten Glioblastom-Mausmodell verlängert überleben bei allen Modellen.

Blockierung von LOX hatte keinen Einfluss auf das Gliom-Zellproliferation, sondern führte zu erhöhten Krebs-Zelle den programmierten Zelltod und verringert die Bildung von tumor-Unterstützung der Blutgefäße.

Wie eine erste überprüfung auf die möglichen Auswirkungen Ihrer Ergebnisse auf den Menschen, das team durchgeführt unüberwachten clustering eines etablierten Makrophagen-489 Signatur in menschlichen Glioblastom-Proben, Die von der Cancer Genome Atlas.

Durch das Clustern von Fällen durch Makrophagen-hoch (201), Makrophagen-medium (153) und Makrophagen-low (135) Gruppen, sowie die Analyse von tumor-assoziierten Makrophagen im Vergleich zu Blut gewonnene Monozyten von Glioblastom-Mausmodellen und Patienten, Sie identifizierten acht Gene korreliert mit der Makrophagen-infiltration in die Patienten. Unter den acht, SPP1 wurde das gen mit der größten Steigerung im Ausdruck.

Für die Makrophagen-high-Gruppe hatten häufiger PTEN-Mutationen oder Deletionen, höhere YAP1 und LOX-expression und ein schlechteres überleben, als Patienten, die in der Makrophagen-niedrig-cluster.

LOX, SPP1 sind neue Ziele für die PTEN-defizienten Glioblastom

Die anvisierbare Komponenten im Weg sind LOX und SPP1, DePinho sagte, mit Drogen in der Entwicklung, um auf beiden Genen.

„Die Ergebnisse in den Mäusen sind überzeugend genug, und die korrelative Studien in menschlichen Glioblastom zusätzliche Vertrauen motivieren die Erprobung dieses Ansatzes in einer klinischen Einstellung des ersten Glioblastom-Rezidiv Patienten,“ DePinho sagte.

Es wäre wichtig zu gewinnen nur diejenigen, die mit PTEN-defizienten Tumoren, sagte er, weil Ihre Forschung zeigt LOX Hemmung funktioniert nicht in Tumoren mit Wildtyp-PTEN.