Lebensbedrohliche Lungen-Krankheit gebannt in experimentellen Modellen

Die idiopathische Lungenfibrose (IPF) ist eine tödliche Erkrankung, die Blätter Lungengewebe dauerhaft vernarbt und führt zu Niedergang und eventuellen Versagen der Atemwege. Für diejenigen, die mit der Diagnose der Krankheit, die Behandlungsmöglichkeiten sind begrenzt, und die Prognose ist schlecht.

Aber eine neue Studie veröffentlicht Januar 14, 2019, die in der Fachzeitschrift Nature Immunology neues Leben einhaucht, unser Verständnis des IPF. Die Kombination der innovativen single-cell sequencing mit Roman rechnergestützte Techniken, UC San Francisco Forscher eine neue Art von Immunzellen, die dringt in Lungengewebe und initiiert Fibrose. Darüber hinaus waren Sie in der Lage zu verhindern Fibrose in der Maus-Modellen der Krankheit, die durch die Ausrichtung dieser Zellen für die Zerstörung, eine Entdeckung führt möglicherweise zu neue Behandlungen für diese tödliche Krankheit.

Fast die Hälfte Aller Todesfälle Beinhalten irgendeine Form von Fibrose

Fibrose, die wirkt sich auf viele Organe neben der Lunge, ist im wesentlichen die Wundheilung amok laufen. Die Krankheit tritt auf, wenn spezielle Zellen, die sogenannten Fibroblasten erstellen Sie überschüssiges Narbengewebe, manchmal in Reaktion auf eine Verletzung, aber oft ohne erkennbaren Grund—“idiopathischer“ in den medizinischen Sprachgebrauch.

Fibrotische Gewebe ist nicht intrinsisch schädlich, und es ist wichtig für die richtige Wundheilung. In der Haut bildet es die Narben, die halt Bluten in Erwiderung auf einen Schnitt. In der Lunge, es ist gedacht, um bieten ein Gerüst für die Lungengewebe zu regenerieren nach einem Atemwege Verletzungen. Aber bei einigen Patienten, Narbe Gewebe ansammeln können, übermäßig, oder am falschen Ort oder Zeit, mit verheerenden Ergebnissen.

„Fibrose in irgendeiner form trägt zu 45 Prozent der Todesfälle in der entwickelten Welt“, sagte Mallar Bhattacharya, MD, assistant professor of medicine und leitender Autor der neuen Studie. „Die bekannteste form ist wahrscheinlich die Leberzirrhose, aber die Fibrose wird in vielen Kontexten—Lungen -, Nieren -, Herz-und sogar bei Krebs, wo die Fibroblasten und die Narben, die Sie produzieren können buchstäblich bilden einen Schutzschirm von Kollagen um einen tumor, der Verhinderung von Immuntherapien arbeiten.“

Lungenfibrose beginnt mit Kurzatmigkeit. Als die Krankheit fortschreitet, die Atmung wird zunehmend gearbeitet bis Lunge schließlich nicht. Einmal diagnostiziert, die Prognose ist düster—median-überlebensrate beträgt nur drei Jahre.

„Die Menschen in der Regel nicht darum, IPF. Aber wenn man die Diagnose verändert Ihr Leben für immer. Sie eine professionelle IPF-Patienten nur versuchen zu bewältigen mit schwächenden Symptomen. Es gibt keine bekannte Ursache, und das einzige Heilmittel ist eine Lungentransplantation,“ Bhattacharya sagte.

Single-Cell Sequencing Impliziert Neue Immunzellen, die in Fibrose

Obwohl IPF Ursache bleibt ein Rätsel, Wissenschaftler haben lange gedacht, dass Immunzellen, den Makrophagen beteiligt sein könnten. Sie wusste nur nicht, welche.

Das ist, weil die „Makrophagen“ ist eine Kategorie, die umfasst eine verblüffende Palette von Vielfalt, die in viel die gleiche Weise „Frucht“ umfasst die Sorten so unterschiedlich wie äpfel, Trauben und Gurken. Bis vor kurzem, die Unterscheidung der vielen Zelltypen, bilden die Makrophagen-Kategorie wurde verwandt, um die Identifizierung von jede Frucht, die ging in einem überaus aufwändigen smoothie. Single-cell sequencing geändert.

„Single-cell sequencing ist relativ neue Technologie, die sich verändern das Gesicht der Biologie,“ sagte UCSF Dvir Aran, Ph. D., ein postdoctoral researcher in computational biology and co-lead-Autor der neuen Studie. „Jeden Tag sehen wir neue Papiere, die verwenden die Technik, um neue Zelltypen und neue cell dynamics, haben eine wichtige Bedeutung für viele Krankheiten.“

Aber Nachlese Tiefe biologische Einsichten aus dem single-cell sequencing ist nicht trivial. Analyse und Interpretation der Daten erfordert eine enorme computational Feuerkraft. SingleR—eine neue computational tool entwickelt von Aran zu analysieren, single-cell-Daten—sofern Sie den notwendigen Rahmen, um den Sinn der Datenmenge, die sich aus Bhattacharya s lab.

„SingleR funktioniert durch den Anschluss neuer single-cell-Daten mit vorhandenen Daten, die erhoben wurden, über viele Jahre mit älteren Methoden. Die Datensätze, die bereits vorhanden waren hat uns geholfen, zu charakterisieren, eine neue Zelle geben, die nicht identifiziert vor,“ Aran sagte.

Wissenschaftler wussten bereits von mindestens zwei Arten von Lungen-Makrophagen. Alveoläre Makrophagen entstehen während der embryonalen Entwicklung und sind verantwortlich für die Beseitigung von debris und Mikroorganismen aus der Lunge. Interstitielle Makrophagen stammen von weißen Blutkörperchen aus dem Knochenmark und sind beteiligt an entzündlichen Reaktionen.

In Maus-Modellen Fibrose—Modellen, in denen die Krankheit wird verursacht durch die Verabreichung des Krebs-Medikament bleomycin—SingleR in der Lage war, zu identifizieren, eine Dritte, bisher unbekannte Lungen-Makrophagen, die sich in einem übergangszustand an der Grenze zwischen interstitiellen und alveolären.

„Dieser cell Staat nicht anerkannt vor, aber es schien sehr spezifisch für die Krankheit. Diese Zellen infiltrieren die Lunge in einem ähnlichen Zustand zu baseline interstitielle Makrophagen, aber dann Sie beginnen zu verlieren Ihre ursprüngliche Identität und werden alveolarfortsatz. Dass übergangszustand ist, wo Sie zu pro-fibrotische“, erklärte Aran.

Abbauende Neu Entdeckten Immunzellen Verhindert Fibrose

Um zu bestätigen, die SingleR Ergebnisse aus der bleomycin Lungenfibrose Modell, das die Forscher führten eine Reihe von Experimenten, die verstärkt und erweitert die Erkenntnisse aus Ihren rechnerischen Bemühungen.

„Erstaunlich, unsere in vivo Experimente an Mäusen zeigten, dass dieses neu entdeckte übergangszustand ist die einzige macrophage subset, das in der fibrotischen Narbe“, sagte Aran. „Wir beobachteten ähnliche Ergebnisse, wenn wir profilierte Gewebe-Proben, die von Menschen leiden unter Lungen-Fibrose.“

Nicht nur, dass diese Experimente bestätigen, dass die übergangs-Makrophagen wurden die Täter, die Sie auch dazu beigetragen, erklären, wie diese Zellen waren in der Lage, Koax-Fibroblasten bilden das Narbengewebe, das definiert die Krankheit. Die Forscher fanden heraus, dass diese übergangs-immun-Zellen produzieren ein protein namens Pdgfa—ein molekulares signal, die wird sezerniert von den Zellen und wird Pdgfa – Rezeptoren, die sich an der Oberfläche von Narben-bildenden Fibroblasten. Dieser Makrophagen-Fibroblasten-Kommuniqué weist die Fibroblasten zu vermehren, die Produktion fibrotischen Narben. Aber dieser Befund auch darauf hin, dass das entfernen Pgdfa-produzierenden Makrophagen verhindern kann, Fibrose, eine Hypothese, die die Forscher testeten in einem anderen Maus-Modell.

Die Wissenschaftler erzeugten genetisch manipulierte Mäuse, die waren ausgestattet mit einem steuerbaren „kill switch“, die selektiv zerstört übergangs-Makrophagen. Wenn der kill-Schalter blieb aus, bleomycin-behandelten Mäuse zeigten schwere Fibrose. Aber wenn der Schalter ausgelöst wurde, nach bleomycin verabreicht wurde, die übergangs-Makrophagen verschwunden und die Mäuse blieben Fibrose-kostenlos. Diese Ergebnisse bestätigten, dass die übergangs-Makrophagen zunächst identifiziert durch SingleR waren verantwortlich für Fibrose, und dass abbauende Sie war ausreichend, um zu verhindern, dass die Fibrose.