Forschung identifiziert kritische protein in der Behandlung von Krebs-bedingten Schädigungen des Herzens
Viele Krebserkrankungen können erfolgreich behandelt werden, aber die Behandlung selbst kommt oft mit Risiken. Krebs-Therapie, die verwendet anthracycline nicht ansprechen—eine Klasse von Häufig verwendeten Chemotherapeutika—wurde im Zusammenhang mit Herz-Schaden, kann schließlich dazu führen Herzinsuffizienz. Es wird angenommen, dass der Grund, warum Herzkrankheit ist eine führende Ursache des Todes in der Krebs-überlebenden, unmittelbar nach Krebs Wiederauftreten.
Wissenschaftler haben nicht vollständig verstanden, wie die Exposition gegenüber anthrazyklinen kann zu Herzversagen führen, aber eine neue Studie führte durch Forscher an der Washington State University hat einen riesigen Sprung in Richtung Ziel. In einer aktuellen Veröffentlichung im Journal of Biological Chemistry, das Forscherteam zeigte, dass ein protein namens FOXO1 spielt eine wichtige Rolle in der Herz-Schäden, die aus der Behandlung mit doxorubicin, ein anthracyclin-Chemotherapie Medikament. Mit einem nagetier-Modell, Sie zeigten auch, dass durch die Unterdrückung von FOXO1 durch den Einsatz von FOXO1-Hemmer Medikamente, die Sie verhindern könnten, dass doxorubicin-induzierten Schädigungen des Herzens.
Ihre Entdeckung eröffnet Möglichkeiten für die Entwicklung der Kombination neuer Medikamente oder Behandlungsstrategien zu verringern Herzen Schaden von Krebs Behandlung, die helfen könnten, erhöhen die Lebenserwartung von Krebs-überlebenden.
Die neue Studie baut auf früheren arbeiten der Studie co-Autor Brian Jensen, ein Kardiologe an der Universität von North Carolina-Chapel Hill. Jensen gemessen, die Größe oder die Masse der Patienten in die Herzen beginnend einen Monat, nachdem Sie empfangen doxorubicin bis zu sechs Monaten danach und fand, dass Ihre Herzen waren kleiner geworden.
„Wir glauben, dass der Grund, dass das Herz schließlich erfährt Versagen ist, weil die Chemotherapie zunächst lässt das Herz kleiner“, sagte Zhaokang Cheng, ein assistant professor in der WSU College of Pharmacy und Pharmazeutische Wissenschaften und leitende Autor der Studie. Da ein kleineres Herz hat zu arbeiten, Pumpen die gleiche Menge an Blut durch den Körper, er erklärte, dass dies möglicherweise im Laufe der Zeit führen, die das Herz größer wird und den Körper treffen die Nachfrage. Diese erzwungene Wachstum schwächt das Herz und kann letztendlich dazu führen, dass es zu scheitern.
In der neuen Studie, Cheng und sein Forschungsteam dargelegt, um zu verstehen, warum das Herz zunächst kleiner wird, in Reaktion auf doxorubicin-Chemotherapie, die trägt zwei mögliche Erklärungen: eine ist, dass doxorubicin verursacht Zelltod, die Verringerung der Gesamtzahl der Zellen des Herzens. Das andere ist, dass es bewirkt, dass eine Reduzierung der Größe der einzelnen Herzen Zelle, der sogenannten Atrophie.
Erste, Sie befassten sich, wie die Chemotherapie kann zu Herz-Zell-Tod. In einer früheren Studie, die WSU-research-team zeigte, dass doxorubicin aktivieren ein protein, bekannt als CDK2. Sie zeigten auch, dass diese Aktivierung von CDK2 führte zu einer erhöhten expression eines Gens, bekannt als Bim -, die bewirkt, dass die Zelle den Tod. Es war jedoch nicht klar, wie CDK2-Aktivierung und die Bim-expression verbunden waren. Ihre neue Studie hat gezeigt, FOXO1 als das fehlende Glied. FOXO1 ist ein Transkriptionsfaktor, ein protein, das an die DNA bindet, andere Gene zu aktivieren oder zu deaktivieren. Ihre nagetier-Modell gezeigt, dass CDK2 aktivieren kann, FOXO1, und wenn FOXO1 wird aktiv, erhöht es die Bim-expression, die schließlich zum Zelltod führt.
Als Nächstes sahen Sie sich an, ob die Exposition gegenüber doxorubicin führt zu einer Reduzierung in der Herz-cell-Größe. Ihre Messungen zeigten, dass nach Behandlung mit doxorubicin, Herz Größe der Zelle war deutlich kleiner.
Dann suchten Sie an, ob die Manipulation von FOXO1 konnte schützen das Herz während der Chemotherapie. In einem anderen nagetier-Studie, die Sie ihm verabreichten doxorubicin zusammen mit einem Medikament, das hemmt FOXO1. Das Forscherteam fand heraus, dass beide das gesamte Herz und die Herz-Zellen-Größe ist beibehalten worden.
„Das war eine überraschung,“ Cheng sagte. „Wir verwendeten diese Droge, denn wir hatten die Hypothese aufgestellt, es könne Zelltod verhindern, aber wir hatten nicht erwartet, dass es könnte auch das Herz schützen von Atrophie.“
Schließlich sahen Sie sich an, wie genau die FOXO1-inhibitor schützt das Herz sowohl von Zelltod und-Atrophie. Für Zelltod, die Antwort war schon klar, die basieren auf, was Sie gefunden hatte, so weit, Cheng sagte. Das ist, hemmt FOXO1 sinkt die expression von Bim-gen spielt eine kritische Rolle in der Zelle den Tod. Für die Atrophie, fand das team, dass die Hemmung FOXO1 reduziert die expression von einem gen namens MuRF1. Eine vorangegangene Studie von Jensen vorgeschlagen hatte, dass MuRF1 beteiligt ist, in doxorubicin-induzierte Atrophie, aber der Mechanismus, mit dem dies geschehen war unklar, bis jetzt.