Biomarker für die Parkinson-Krankheit kann entstehen im Darm
Parkinson-Krankheit (PD) ist eine schwächende neurodegenerative Erkrankung, Beeinträchtigung der motorischen Funktionen von Millionen von älteren Menschen weltweit. Oft haben Menschen mit Panikstörungen erleben Störungen im Magen-Darm-Funktion, wie Verstopfung, Jahre bevor die motorischen Symptome gesetzt in.
Post-mortem-Untersuchungen der Gehirne von Menschen mit PD haben gezeigt, dass deren Gehirnzellen, die Kontrolle der Bewegung sind übersät mit Aggregaten oder Klumpen von einem protein namens alpha-synuclein (α-Syn). Nun, das arbeiten mit Mausmodellen, Caltech Forscher haben ausgesät α-Syn-Aggregate in den Nervenzellen im Darm und entdeckt, dass diese Klumpen können Reisen zu beeinflussen Nervenzellen im Gehirn—aber dieser Prozess ist abhängig vom Lebensalter.
Normalerweise Mäuse produzieren ein Enzym, das in der Lage ist zu brechen diese Klumpen, aber als Sie älter werden, verlieren Sie diese Fähigkeit, die erklären könnte, warum PD entwickelt sich am häufigsten bei älteren Menschen. Die Forscher zeigten, dass die Injektion in Mäusen mit systemischen Lieferung Vektoren mit Genen, die Kodieren für das Enzym geholfen zu lindern einige der Verklumpung und teilweise restauriert, eine ordnungsgemäße Darmfunktion.
Ein Papier beschreibt die Forschung erscheint in der Februar-17-Ausgabe der Zeitschrift Nature Neuroscience. Die Arbeit wurde geleitet durch Forscher im Labor von Viviana Gradinaru (BS ’05), professor für Neurowissenschaften und biologische engineering, Heritage Medical Research Institute Investigator und Leiter des Zentrums für Molekulare und Zelluläre Neurowissenschaften an der Tianqiao und Chrissy Chen Institut für Neurowissenschaften am Caltech.
Als α-Syn-Aggregate wurden auch gefunden in den Nervenzellen im Darm von Menschen mit PD, einige Forscher die Hypothese auf, dass α-Syn aggregation beginnt zuerst im Nervensystem des Darms. Die Idee ist, dass das protein aggregiert dann hop von neuron zu neuron, Reisen aus dem Darm Nervensystem die vagus Nerven und in das Gehirn, das die Bildung von zusätzlichen Aggregaten auf dem Weg.
„Der vagus-Nerv ist eine physikalische Verbindung zwischen den Nervenzellen im Darm und Neuronen im Gehirn. Wenn diese schädlichen protein-Clustern, die zunächst Ihren Ursprung im Darm Nervenzellen, die dann in der Zukunft wir möglicherweise in der Lage zu diagnostizieren, PD früher und potenziell Verwendung von gen-Lieferung, um restore-Funktionen, um die Zellen, so dass Sie reinigen können, bis die Aggregate“, sagt Collin Challis, ehemaliger Postdoc-Forscher und ersten Autor auf der Studie.
Um dies zu testen, das Caltech-team injizierte den Magen-Darm-Futter von Mäusen mit aSyn aggregiert und überwacht die Aggregate zu sehen, ob Sie vorankamen bis zum Hirnstamm.
In der adulten Maus, hat die Mannschaft finden, die das Fortschreiten der aSyn-Cluster, aber Sie nicht sehen, die Entwicklung von motorischen Beeinträchtigungen. Der aSyn-Cluster auch Fortschritte in älteren Mäusen, die über 16 Monate alt), aber diese Mäuse zeigten beide Magen-Darm-Störungen—gestörte Magen-Motilität und Fäkalien pellet-Hydratation—und Motorische Symptome.
Die Frage für das team, sagt Challis, war der Grund, warum diese Aggregate verursachen motorischen Störungen bei älteren Mäusen, in der Erwägung, dass bei jüngeren Tieren sind nicht betroffen. „Wenn wir älter werden, wir sind nicht so effizient im Umgang mit Krankheitserregern oder fehlgefalteten Proteinen. Parkinson-Krankheit kann ein Beispiel dafür“, sagt er.
Es war bekannt, dass das Enzym glukozerebrosidase (GCase) hat die Fähigkeit zu brechen aSyn-Cluster. Dieses Enzym natürlicherweise produziert von Mäuse—und eine analoge funktioniert ähnlich wie beim Menschen—aber wenn eine Maus verliert die Fähigkeit, es zu machen, aSyn Proteine beginnen zu cluster zusammen.
Studieren GCase Wirkung auf die PD-ähnliche Symptome, die team verwendeten Mäuse wurden genetisch entwickelt, um überproduktion aSyn und injiziert, die Tiere mit Genen, die Kodieren für GCase. Diese Gene wurden verpackt in einer Variante des adeno-assoziierten virus (AAV), eine Harmlose virale shell, die zuvor entwickelt von den Gradinaru lab als eine Art der Lieferung Fahrzeug zu bekommen genetisches material in die Darm-Zellen über die Blutbahn. Das team fand heraus, dass GCase teilweise restauriert, normale Darm-Funktion bei diesen Mäusen und verringerte die Aggregate im Darm Neuronen.
„Mutationen in dem gen, kodiert GCase sind verantwortlich für die Gaucher-Krankheit und ein Risikofaktor in der PD. Unsere Arbeit zeigt, dass dieses gen geliefert werden kann, von AAVs zu retten Magen-Symptome in den Mäusen, und betont, dass die peripheren Neuronen sind ein lohnenswertes Ziel für die Behandlung von PD, zusätzlich auf das Gehirn,“ sagt Gradinaru.