Alte Waffen, neue Gegner: Dasatinib gegen angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom
Forscher von der University of Tsukuba haben gezeigt, die durch in-vivo-Experimente im Mausmodell, dass angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom ist stark abhängig von T-Zell-rezeptor-Signalisierung. Weitere Studien deuten auch darauf hin, dass dasatinib, indem Sie auf die TCR-Signalweg, bessere Ergebnisse in der Maus-Modell und in einer klinischen Studie an fünf Patienten mit rezidiviertem oder waren refraktär auf die konventionelle Therapie ist und daher zeigte Versprechen als Wirkstoffkandidaten für AITL Behandlung.
Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom (AITL) ist eine unlösbare form von non-Hodgkin-Lymphom mit einer düsteren Prognose. In einer aktuellen Studie, die Forscher von der Universität von Tsukuba, Japan, haben gezeigt, dass T-Zell-rezeptor (TCR) Signaltransduktion aktiviert, die durch spezifische gen-Mutationen führten zu der Entwicklung von AITL-wie Lymphom in der experimentellen Mäuse. Weitere Ergebnisse aus einer verknüpften klinischen Studie schlagen vor, dass der multi-kinase-inhibitor dasatinib, zur Behandlung von bestimmten Leukämien, die das Potenzial haben, als ein wirksames Medikament für diese Krankheit für Patienten mit wiederkehrendem oder therapieresistentem AITL.
Lymphome bilden eine Gruppe von verwandten Krebserkrankungen, Einfluss auf das lymphatische system. Sie sind klassifiziert nach der Art der weißen Blutkörperchen (Lymphozyten) betroffen als B-Zell-Lymphome oder T-Zell-Lymphome. AITL ist eine seltene und oft aggressiven T-Zell-Lymphom mit einem fünf-Jahres-überlebensrate von unter 30%. Patienten mit AITL präsentieren, mit hohem Fieber, Hautausschlag und Symptome andeutend Immunsystem. Viele Patienten haben bestimmte veränderte Gene, darunter die DNMT3A, TET2, IDH2, und RhoA-Gene, obwohl die genaue Rolle dieser gen-Mutationen spielen in der Entwicklung der Krankheit ist nicht vollständig verstanden.
Forscher an der Universität von Tsukuba zum ersten mal zeigte, dass TET2 Verlust gepaart mit Ausdruck der G17V RHoA-Mutante in Mäusen führte zur Entwicklung von AITL-wie Lymphom. Durch die Ausrichtung auf die TCR-Signalweg, dasatinib erfolgreich unterdrückt die progression der Krankheit in AITL Modell Mäuse und längeres überleben. „Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass AITL ist stark abhängig von TCR-Signaltransduktion und dass dasatinib könnte eine vielversprechende Wirkstoffkandidaten für die AITL-Behandlung“, sagt Dr. Mamiko Sakata-Yanagimoto, Associate Professor an der Abteilung für Hämatologie, medizinische Fakultät, und ein leitender Autor der Studie.
Die Forscher folgte mit einer phase 1 klinischen Studie mit Patienten mit rezidiviertem/refraktärem AITL nach vorheriger Chemotherapie und/oder autologer Stammzelltransplantation. Dasatinib, verabreicht als eine einzelne Droge, erreicht teilweise Antworten in allen auswertbaren Patienten; außerdem gab es keine bisher nicht dokumentierte Sicherheit betrifft.
„In letzter Zeit sind viele neue Medikamente eingeführt wurden als vielversprechende Therapeutika für die primäre T-Zell-Lymphome einschließlich AITL“, sagt Professor Shigeru Chiba, Haupt-Autor der Studie. „Aber derzeit gibt es keine monotherapies, die zufriedenstellend verbessert Gesamtüberleben bei Patienten mit wiederkehrendem oder therapieresistentem Fällen. Unsere Arbeit schlägt vor, dass die Ausrichtung des TCR-Signalwegs berücksichtigt werden sollten bei der Entwicklung AITL Behandlungsstrategien.“