Unerwarteten überlebens-Mechanismus, der eine Teilmenge von Krebszellen aufgedeckt

Eingebettet am Ende der Chromosomen sind Strukturen, sogenannte „Telomere“, die in normalen Zellen verkürzen sich die Zellen teilen. Als die Verkürzung fortschreitet, löst die proliferation von Festnahme oder Tod. Krebs Zellen übernehmen unterschiedliche Strategien zur überwindung dieser Kontrollmechanismus, verfolgt die Häufigkeit, mit der eine Zelle geteilt hat. Eine dieser Strategien ist das alternative verlängern der Telomere (ALT) – Signalwegs, der garantiert unbegrenzte proliferation Fähigkeit.

Nun, ein Forschungs-Gruppe unter der Leitung von Claus M. Azzalin, bei Instituto de Medicina Molecular João Lobo Antunes (iMM) hat entdeckt, dass ein menschliches Enzym namens FANCM (Fanconi-Anämie Komplement Gruppe M) ist absolut notwendig für das überleben von ALT-tumor-Zellen. Die Ergebnisse wurden jetzt veröffentlicht in der open-access-Zeitschrift Nature Communications. Zukünftige Strategien targeting die Aktivität dieses Moleküls in ALT-tumor-Zellen bilden die Grundlage für eine neuartige therapeutische Protokoll für die Behandlung dieser Tumoren.

ALT-Tumoren sind ungefähr 10% der menschlichen Tumoren, und entwickeln sich oft bei Kindern (zum Beispiel juvenile Osteosarkom) und Sie sind besonders resistent gegen konventionelle Chemotherapie. „Im Gegensatz zu den kanonischen Telomer-elongation-Mechanismus, der aktiviert das Enzym telomerase, diese Tumorzellen gezielt diese alternative Weg, die ist unempfindlich gegen therapeutische Ansätze basierend auf der telomerase-Hemmung“, erklärt Claus M. Azzalin, Gruppenleiter am iMM.

„Frühere Studien haben gezeigt, dass eine nachhaltige physiologische Schäden, Telomer-muss gepflegt werden in diesen Zellen zur Förderung der Telomer-Verlängerung. Dieses Szenario impliziert, dass telomeric Schäden Ebenen gepflegt werden, die in einem bestimmten Schwellenwert, der hoch genug ist, um trigger-Telomer-Verlängerung, aber nicht zu hoch, um Zelltod auszulösen“, sagt Bruno Silva, Erstautor dieser Arbeit. Mit einer Reihe von molekularen Biologie, der Zellbiologie und der Biochemie-basierte Experimente, fand das Forschungsteam eine wesentliche Rolle für FANCM, eine Komponente des DNA-Schaden-Reparatur-Maschinen der Zelle. „Was wir gefunden haben ist, dass ALT-Zellen erforderlich, dass die Tätigkeit der FANCM, um zu verhindern, dass die Telomer-Instabilität und daraus folgenden Zelltod“, sagt Bruno Silva. „Wenn wir entfernen FANCM von ALT Tumorzellen die Telomere werden, stark beschädigt und Zellen, sich zu teilen und sterben sehr schnell. Wird dies nicht beachtet werden, die in tumor-Zellen exprimieren telomerase-Aktivität oder in gesunden Zellen, was bedeutet, dass ein bestimmtes Merkmal der ATL-Tumorzellen“, erklärt Claus M. Azzalin.

„Aus unserer Sicht ist das sehr spannend, weil es zeigt, dass der transient Drogen FANCM Aktivität in ALT sollten die Zellen führen zu sehr schnellen Zelltod spezifisch in diesen Zellen, und legt die potentielle Grundlage für eine alternative therapeutische Protokoll für diese Art von Tumoren“, ergänzt Claus Azzalin.

Diese Studie wurde auf der iMM in Zusammenarbeit mit der Genom-Stabilität Unit und der Abteilung für innere Medizin am St. Vincent ‚ s Institute of Medical Research und der Universität von Melbourne (Australien) und das Institut für Biochemie an der ETH Zu?rich (Schweiz).

Diese Studie wurde unterstützt durch die Schweizer National Science Foundation, die European Molecular Biology Organization, die Fundac?ein?o para a Cie?ncia e a Tecnologia, der Cancer Council Victoria, Australien National Health and Medical Research Council, die Buxton Vertrauen und die viktorianische Regierung OIS-Programm.