Zunichte protein YTHDF1 verbessert die anti-tumor-Antwort

Immuntherapie bei Krebs—ein Ansatz, der entfernt die Barrieren, die schützen, die Krebs-Zellen von einem Patienten das Immunsystem—hat revolutionierte die Behandlung von vielen Krebsarten. Über 40 Prozent der Melanom-Patienten, zum Beispiel, reagieren, Immuntherapie, aktivieren das Immunsystem T-Zellen, die Krebszellen angreifen und übernehmen Sie die Kontrolle der Krankheit.

In einer Studie In den 6. Februar 2019 Problem von Natur, eine Universität von Chicago-basierte team in Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern der Tsinghua University und der Chinese Academy of Sciences, zeigt, in Mäusen, dass Sie sich steigern kann der tumor control rate von rund 40 Prozent bis zu fast 100 Prozent durch die öffnung eine parallel-Weg.

Diese Studie, die „Anti-tumor-Immunität gesteuert durch mRNA-m6A-Methylierung und YTHDF1 in dendritischen Zellen“ beruht auf der Manipulation dieser Zellen, die eine wichtige Komponente des Immunsystems. Die primäre Funktion der dendritischen Zellen ist zu verarbeiten Antigene und präsentieren Sie T-Zellen. Sie fungieren als boten, die Verbindung herzustellen und die angeborenen und dem adaptiven Immunsystem.

Aber ein protein, bekannt als YTHDF1 Einflüsse antigen-processing durch Dendritische Zellen. Dieses protein wurde entdeckt und charakterisiert, in 2015 um Chuan He, Ph. D., John T. Wilson Distinguished Service Professor in der Chemie, Biochemie und Molekularbiologie und das Institut für Biophysikalische Dynamik an der Universität von Chicago. YTHDF1 steuert den Pegel von Proteasen zerstören, potentielle tumor-Antigene. Dies schränkt Ihre Präsentation zu T-Zellen.

Diese Grenzen waren ein problem, sagte Er. Aber wenn er und seine Kollegen beseitigt YTHDF1, die dendritischen Zellen Ihre erhöhte Fähigkeit, sich zu verschlingen, Peptide, zersetzen Sie und präsentieren Sie T-Zellen. Dies eröffnet neue und potentiell wirksamer Ansatz zur Behandlung von Krebs in Patienten, die nicht reagieren gut auf die checkpoint-Inhibitoren.

„Wenn wir die kombinierte YTHDF1 knock-out mit der checkpoint-inhibitor, der anti-PD-L1, kamen wir fast als komplette tumor Kontrolle in einem Maus-Modell“, sagte Er. Statt einer 40% der Reaktion, nahezu 100 Prozent der behandelten Mäuse mit Melanom reagierten auf anti-PD-L1.

Die Forscher bestätigten, dass Dendritische Zellen von Mäusen, die fehlte YTHDF1 waren effektiver bei der antigen-Präsentation als Dendritische Zellen aus normalen, wild-Typ-Mäusen. „Unsere Daten zeigen, dass der Verlust des YTHDF1 in dendritischen Zellen dämpft antigen-Abbau und führt zu einer verbesserten cross-Präsentation und bessere cross-priming von CD8-T-Zellen“, so co – entsprechenden Autor Dali Han, Ph. D., jetzt an der Beijing Institute of Genomics.

Zusammen mit dem Gastroenterologen Marc Bissonnette, MD, associate professor für Medizin an der University of Chicago, das Er-team hat einen weiteren test mit Biopsien von menschlichen Patienten mit Darmkrebs, eine Krankheit, die viel weniger gut auf die Immuntherapie als Melanom. Sie fanden, dass das Gewebe von Patienten mit hohen Stufen von YTHDF1 eine eingeschränkte T-Zell-infiltration, aber Patienten mit niedrigen Konzentrationen von YTHDF1 hatte, mehr T-Zell-Infiltrate. „Dies deutet darauf hin, dass die Menschen korrelieren sehr gut mit unsere Maus-Daten“, fügte Er hinzu.

„Eine wichtige Frage in der Behandlung von Krebs ist“ wie könnten wir besser der antigen-Präsentation?'“ laut co-Autor Ralph Weichselbaum, MD, Daniel K. Ludwig Distinguished Service Professor und Vorsitzender der Radioonkologie an der Universität von Chicago. „Diese Studie öffnet viele Türen“, sagte er. „Es bietet eine ganze Reihe neuer Ziele für das Immunsystem sind, reichen von neuen sets von Antigenen, um potenzielle anti-Krebs-Impfstoffe. Dies ist die Art der bereichsübergreifende, interdisziplinäre Zusammenarbeit, die könnte führen zu unerwarteten Entdeckungen.“

Dies unterstützt die Vorstellung, dass ein reduzierter YTHDF1 oft mit der T-Zelle entzündete tumor-mikroumgebung, die entscheidend für die erfolgreiche Immuntherapie, die Autoren beachten. YTHDF1 könnte ein therapeutisches Ziel für die Immuntherapie in Kombination mit neuen checkpoint Inhibitoren oder Dendritische Zell-Impfstoffe.

„Es wird wirklich interessant zu testen, wie das menschliche system funktioniert mit Potenzial dendritischen Zell-Vakzine oder kleine Molekül-Inhibitoren, kann Sie unterdrücken die Aktivität von YTHDF1 in der menschlichen Krebs-Patienten,“ entsprechend corresponding author Meng Michelle Xu, Ph. D., ein ehemaliges Mitglied des Er und Weichselbaum Labors.