Neue Wirkstoff-targets für die BRCA-driven Krebs aufgedeckt

BRCA1 und BRCA2 („BReast CAncer Gene“) sind kritisch tumor-suppressor-Gene—Frauen mit einer mutation in einem dieser Gene ein bis zu 80 Prozent des Risikos der Entwicklung von Brustkrebs und eine 50-Prozent-Risiko, an Eierstockkrebs zu erkranken. Krebs-Medikamente bekannt als Parp-Inhibitoren haben vor kurzem die Genehmigung für die Behandlung von Patienten mit BRCA-driven metastasierendem Brustkrebs oder wiederkehrenden Eierstock-Krebs, aber viele Patienten Krebsarten resistent gegen die Medikamente. Neue Angriffspunkte für die Behandlung von BRCA-driven Krebs werden dringend benötigt. Forscher aus Brigham and Women ‚ s Hospital haben eine Studie zur systematischen Identifizierung neuer zielgene, die auf dem BRCA2-Krebs-Zellen sind auf mehr angewiesen als gesunde Zellen und haben getestet, diese Ziele im Labor. Solche „synthetic lethals“ point-to-mögliche Wege für die Entwicklung von Medikamenten. Das team die Ergebnisse sind veröffentlicht in der Molekularen Zelle.

„Ich habe das Studium der DNA-Schadens-Antwort seit vielen Jahren und habe die Entwicklung Werkzeuge suchen Schwachstellen in Krebszellen,“ sagte entsprechenden Autor Stephen Elledge, Ph. D., des Gregor-Mendel-Professor von Genetik und von Medizin an der Harvard Medical School und Brigham and Women ‚ s Hospital. „Während Parp-Inhibitoren sind wichtig, viele Menschen entwickeln Resistenz gegen Antibiotika. Wir dachten, wir könnten vielleicht in der Lage sein zu finden, andere Wege, durch die wir effektiv tötet Krebszellen ohne Schädigung normaler Zellen.“

Auf der Suche nach neuen Zielen, führen Autor Kristen Mengwasser, eine MD-Ph. D.-student an der Harvard Medical School, Elledge und Kollegen, verwendet CRISPR-und short-hairpin RNAs (shRNAs) zu testen, 380 Genen mit einer bekannten oder vermuteten Rolle in der DNA-Schadens-Antwort. Das team führte seine tests in ein paar von Darmkrebs-Zell-Linien, eine mit einer BRCA2-mutation und eine ohne—und in ein paar von Eierstock-Krebs Zell-Linien. Diese Bildschirme und follow-up-Experimente halfen die Forscher eng auf die zwei vielversprechendsten Ziele: APEX2 und FEN1. Weder gen gemeldet wurde zuvor als ein potenzielles Ziel für BRCA-driven Krebs.

Das team der stärkste Erkenntnis war, die flap-endonuklease FEN1. Wenn richtig funktioniert, wird dieses Enzym spielt mehrere wichtige Rollen in der DNA-Reparatur-Ereignisse, einschließlich entfernen von „klappen“ (überhänge von single-stranded DNA) während der DNA-Replikation. Normale Zellen können überleben, ohne ihn, aber in Krebszellen, in denen beide Kopien des BRCA2 kompromittiert worden ist, den Verlust von FEN1 Ergebnisse, die in cell death. Das team fand ähnliche Ergebnisse für APEX2, die kodiert für ein Enzym in einem anderen wichtigen DNA-Reparatur-Signalweg. Das team testete eine bestehende FEN1-inhibitor auf die Zellen im Labor und gefunden, dass es bevorzugt tötete die Krebszellen mit BRCA-mutation.

Elledge stellt fest, dass Medikamente, die auf FEN1 und die APEX2 sind derzeit in der Produktion bei kleinen start-up-Unternehmen.