Struktur eines ‚master switch‘ Steuerung der Zellteilung

Unregulierte Zellteilung ist ein Kennzeichen von Krebs, und eines der wichtigsten Proteine, die in die Steuerung der Zellteilung ist, genannt FoxM1. Anormale Aktivierung von FoxM1 ist ein gemeinsames Merkmal von Krebs-Zellen und korreliert mit einer schlechten Prognose, Metastasierung und Resistenz gegen Chemotherapie.

Jetzt Forscher an der UC Santa Cruz haben bestimmt die Struktur dieses proteins-eine Art „Hauptschalter“ für die Zellteilung — in seiner inaktiven oder „aus“ – Konformation. Dieses neue Verständnis von der Struktur von FoxM1 könnte schließlich verwendet werden, um neue Medikamente, die stabilisieren das protein in seiner inaktiven Zustand und damit stoppen Sie die unkontrollierte Vermehrung der Krebszellen.

Seth Rubin, professor der Chemie und Biochemie an der UC Santa Cruz, erklärte, dass FoxM1 ein „Transkriptionsfaktor“, ein protein, das steuert die Aktivität von spezifischen Genen.

„Wenn eine Zelle teilen, da gibt es eine Gruppe von Proteinen, die vorgenommen werden müssen, und FoxM1 steuert alle Gene für jene Proteine,“ Rubin sagte. „Weil sich Krebszellen vermehren und zu teilen all die Zeit, die Sie benötigen, zu aktivieren, FoxM1, so ist es seit langem ein Ziel für die Entwicklung von Medikamenten.“

Die neue Studie, die eine enge Zusammenarbeit zwischen Rubin ‚ s lab und Nikolaos Sgourakis, assistant professor für Chemie und Biochemie. Nach der Bestimmung der Struktur des proteins in die „aus“ – Zustand der Mannschaft dann herausgefunden, wie schaltet es sich aus der inhibierten Konformation zur Aktivierung oder „an“ – Zustand. Die Forscher veröffentlichten Ihre Ergebnisse 28 in der Fachzeitschrift eLife.

Die Studie ergab, dass zwei separate Domänen von FoxM1 protein interagieren und binden Sie zusammen in der inhibierten Konformation. Die Studie zeigte auch, dass die beiden Domänen getrennt und verlieren Ihre Struktur, wenn das protein aktiviert wird. Die meisten Proteine Falten sich in eine geordnete dreidimensionale Struktur, die Schlüssel zu Ihrer Funktion, aber einige Proteine fungieren als ungeordnete lineare Moleküle mit keinen besonderen 3D-Struktur.

„Eine Sache, die ein ungeordneter Zustand ist gut, ist die Interaktion mit anderen Proteinen,“ Rubin sagte. „Mit FoxM1, inaktiven Zustand ist alles, gefaltet auf sich selbst. Wenn es aktiviert wird, wird gestört und dann kann es zu rekrutieren, die anderen Proteinen notwendig, um auf die Genexpression. Das ist etwas, das nicht gesehen wurde, und es möglicherweise einen generellen Mechanismus, wie Transkriptionsfaktoren Umschalten vom aus-Zustand in den aktiven Zustand.“

Es war aus früheren Studien bekannt, dass FoxM1 wird aktiviert, indem kinase-Enzyme, welche add phosphoryl-Gruppen auf bestimmte sites auf dem protein. Rubins team fand heraus, dass die Phosphorylierung von FoxM1 auf einer bestimmten Website verursacht die Dissoziation der beiden Domänen und dass beide domains werden dann strukturell gestört ist.

„Die Kenntnis der Struktur des inhibierten Zustand des proteins wirklich eröffnet einen Weg zu suchen, dass die verbindungen zu stabilisieren es,“ Rubin sagte. „Und darüber hinaus Entwicklung von Medikamenten, im Hinblick auf das Verständnis, wie Transkriptionsfaktoren, die Arbeit, die Entdeckung der übergang von einem geordneten zu einem ungeordneten Zustand, ist ein wichtiger Fortschritt.“

Die Bestimmung der Struktur war nicht leicht, sagte er. Die Forscher verwendeten eine Technik namens NMR-Spektroskopie, wobei von Vorteil ist eine leistungsstarke neue instrument an der UC Santa Cruz NMR-Anlage. Rubin ‚ s erste Arbeit auf FoxM1 wurde finanziert durch einen Zuschuss von der Santa Cruz Krebs-Gruppe Profitieren. Die neue Studie wurde unterstützt durch Zuschüsse aus dem National Institutes of Health, der American Cancer Society, und Alex ‚ s Lemonade Stand Foundation.