Neue potentielle therapeutische Ziel für Bauchspeicheldrüsenkrebs entdeckt: Studie zeigt die Rolle von protein, syndecan-1 bei der regulation des KRAS-Gens

Krebs-Zellen erfordert enorme Mengen von molekularen „Nahrung“, um zu überleben und zu wachsen, und eine Studie veröffentlicht März 27, online in der Natur von Forschern an Der University of Texas MD Anderson Cancer Center haben festgestellt, einen neuen Ansatz zu hungern der Zellen eines der häufigsten und tödlichsten Krebsarten Bauchspeicheldrüsenkrebs.

Ein state-of-the-art-Ansatz, entwickelt durch ein team von senior-Autor Giulio Draetta, M. D., Ph. D., chief scientific officer und professor für genomische Medizin, die verwendet wurde, um zu verfolgen, wie Bauchspeicheldrüsenkrebs Zellen neu anordnen, die Proteine auf Ihrer Oberfläche. Das lieferte ein protein, genannt syndecan-1 (SDC1), das bewegt sich auf der Oberfläche der Zelle in Reaktion auf Signale, die von mutierten KRAS-protein bekannt, die in mehr als 90 Prozent der Pankreas duktale Adenokarzinome.

Die Studie erklärt weiter, dass die Positionierung des SDC1 auf der Zelloberfläche ist entscheidend für Pankreas-Krebs-Zellen zu upregulate macropinocytosis, ein Mechanismus, der Zellen verwenden, um reinigen Sie die Ressourcen aus Ihrer Umgebung, um in Energie umzuwandeln oder um Sie zu teilen.

Obwohl die Aktivierung von macropinocytosis von mutierten KRAS-und Pankreas-Krebs längst etabliert, die molekulare mechanik, die den Prozess haben, blieb schwer fassbar. Draetta team den Nachweis erbracht, dass SDC1 reagiert auf Signale von KRAS, sammeln sich auf der Oberfläche der Zelle und induzieren diesem Weg.

„Bisher pharmakologische Hemmung der macropinocytosis wurde nicht erreicht“, sagte Draetta. „Unsere Erkenntnisse über die entscheidende Rolle von SDC1 bei der Regulierung macropinocytosis im KRAS-driven Bauchspeicheldrüsenkrebs lädt exploration von SDC1-targeting für die therapeutische intervention.“

Krebs und die „surfaceome“

Die Zelle, Oberfläche oder „surfaceome“ ist die Dynamik, mit der Zellmembran Verschiebung in Reaktion auf Signale von der Zelle und von der äußeren Umgebung. In Krebs Zellen, die genetische Mutationen geben die Zellen strikte Anweisungen zu priorisieren Wege, unterstützt durch Ihr unkontrolliertes Wachstum.

Draetta das team dachte, dass ein detailliertes Verständnis darüber, wie die KRAS-mutation reprioritized die Funktionen der Zellmembran zeigen würde, wichtige neue details über die Wege, Bauchspeicheldrüsenkrebs-Zellen verwenden, um zu überleben.

„Mehrere Onkogene Prozesse initiiert werden, auf der Oberfläche der Zelle, wo KRAS physisch und funktionell interagiert auf direkte Signaltransduktion essentiell für die Maligne transformation und tumor-Wartung“, sagte Draetta. „Einblicke in die Komplexität der surfaceome wurden technologisch begrenzt, bis vor kurzem, und im Fall von Bauchspeicheldrüsenkrebs, die genetische Kontrolle der Funktion und Zusammensetzung des Pankreas-Krebs surfaceome im Rahmen des K-ras-Signaltransduktion ist noch weitgehend unerforscht.“

Da die KRAS-mutation ist so Häufig in pancreatic ductal adenocarcinoma — eine verheerende Krankheit, die nur mit einer 8-Prozent überlebensrate in fünf Jahren-die Forscher entwickelte eine Methode zur Untersuchung der Oberfläche der Zelle in einem Pankreas-Krebs Modell, in dem KRAS-kann ein-und ausgeschaltet werden.

Die Forscher fanden heraus, dass Proteine auf der Zelloberfläche änderte sich dramatisch in Reaktion auf KRAS-expression und SDC1 war unter den häufigsten Proteine, wenn KRAS war, ausgedrückt wird. Dies stellte den ersten direkten Nachweis von KRAS anweisen, SDC1, um sich durch die Zelle, um seine Arbeit zu tun an der Oberfläche. Verwenden unterschiedliche Ansätze um zu verhindern, dass SDC1 von der Integration in die Zellmembran, die Forscher bestätigt, dass, obwohl SDC1 vorhanden sein können in der Zelle nur upregulates micropinocytosis, wenn es im Anschluss an die Zelloberfläche.

Trotz Verständnis für die Bedeutung von KRAS in Einklang Bauchspeicheldrüsenkrebs Zellen am Leben erhalten, haben Forscher hatten Schwierigkeiten targeting KRAS. Es gibt keine Medikamente klinisch zur Verfügung, die ausreichend heruntergefahren KRAS-Signaltransduktion zu töten Krebszellen. Verständnis, dass SDC1 ist, die unter der Kontrolle von KRAS, um die Energieversorgung zu Pankreas-Krebs-Zellen können Tumore mit dieser aggressiven mutation behandelt werden, indem Sie auf SDC1 und seine Präsenz auf der Zelloberfläche möglicherweise machen Sie anfälliger für die therapeutische intervention.

„Wir denken, dass der Oberfläche der Zelle ist ein spannender Ort, um weitere Hinweise darüber, wie Krebszellen unterscheiden sich grundlegend von normalen Zellen“, sagte Draetta. „Schon, monoklonalen Antikörpern, gerichtet auf SDC1 getestet, die für das multiple Myelom, eine wissenschaftliche Schritt, eröffnen der klinischen Studie zu ähnlichen Therapien für Bauchspeicheldrüsenkrebs.“