Forschung impliziert ursächlichen Gene bei Osteoporose, was darauf hindeutet, neue Ziele für zukünftige Therapie: Innovative funktionelle Genomik-tools wahrscheinlich Hilfe Entdeckung, die in anderen genetischen Krankheiten
Wissenschaftler haben angeschirrt, leistungsfähige Daten-Analyse-tools und dreidimensionalen Untersuchungen der genomischen Geographie zu implizieren neue Risiko-Gene für Osteoporose, der chronischen Knochen-Schwächung der Bedingung, dass betrifft Millionen von Menschen. Die Kenntnis der ursächlichen Gene können später öffnen die Tür zu mehr wirksame Behandlungen.
„Die Identifizierung einer Krankheit, die tatsächlich zu Grunde liegenden Ursache hilft oft, um zu Steuern, uns zu korrigieren, gezielte Behandlungen,“ sagte Studie Führer Struan F. A. Grant, PhD, Direktor des Zentrums für die Räumliche und Funktionelle Genomik (CSFG) am Children ‚ s Hospital of Philadelphia (CHOP). „Wir haben festgestellt, zwei neue Gene, die Einfluss auf den Knochen-bildenden Zellen relevant zu Frakturen und Osteoporose. Außerdem, die Forschung Methoden, die wir verwendet, angewendet werden könnten, mehr breit zu anderen Krankheiten mit einer genetischen Komponente.“
Grant und Kollegen veröffentlichten Ihre Forschung 19. März 2018, die in „Nature Communications“. Er ist co-führte die Studie mit Andrew D. Wells, PhD, Immunologie Forscher bei den HACKEN und die anderen Leiter der CSFG; und Kurt D. Hankenson, DVM, PhD, ein Experte in der Knochenbildung und ein knochenremodeling an der Universität von Michigan. Genetik-Forscherin Alessandra Chesi, PhD, auch von CHOP, war der erste Autor, zusammen mit drei weiteren erstautoren. Grant und die Brunnen sind auch Mitglieder der Fakultät in der Perelman School of Medicine an der University of Pennsylvania.
Die Studie team untersuchten genetischen loci, oder DNA-Regionen, die zuvor eingerichtet werden, verbunden mit der Knochendichte in der Genom-weiten Assoziationsstudien (GWAS), sowohl bei Erwachsenen und Kindern. „Die Wissenschaftler haben seit einiger Zeit bekannt, dass die nächste gen eine Variante im Zusammenhang mit einer Krankheit nicht zwangsläufig die Ursache der Krankheit,“, sagte Wells. Da GWAS Forschung erkennt single-base-Veränderungen in der DNA, die normalerweise nicht im offensichtlichen Teile des Genoms, viel Forschung hat sich in den breiteren Kontext der Interaktionen im Genom-die gesamte Ergänzung der DNA innerhalb der Zellen.
Manchmal sind die Veränderungen, sogenannte Einzel-Nukleotid-Polymorphismen oder SNPs, fand in der GWAS sind in der Nähe einer Täter-gen. Mehr oft das signal kommt von einer nicht-kodierenden region der DNA, reguliert, ein weiteres gen, das möglicherweise Tausende von Basen entfernt auf der DNA-Sequenz. „Die Geographie des Genoms ist nicht linear“, sagt Grant. „Denn die DNA ist gefaltet in Chromosomen, die Teile des Genoms können in physischen Kontakt, aktivieren key biologischen Interaktionen, die beeinflussen, wie ein gen ausgedrückt wird. Das ist, warum studieren wir die drei-dimensionale Struktur des Genoms.“
Bei der Analyse, wie chromatin, die Fasern, aus denen sich die Chromosomen, angeordnet in bestimmten Formen räumlichen genomics bietet einen Einblick in, wie Gene interagieren mit den regulatorischen Regionen in der DNA, die Transkription initiieren. Transkription ist der Prozess, in dem die DNA in RNA kopiert, die erste Veranstaltung in der gen-expression.
Grant und Kollegen verwendet state-of-the-art Massiv parallel, high-resolution-Analyse-tools, um genomweite Interaktionen in der menschlichen Osteoblasten — Knochen-bildenden Zellen aus mesenchymalen Stammzellen. Ihre analytische Werkzeuge benutzen einen „multi-omic“ – Ansatz, die Integration von Daten aus der Genom-Sequenz und die details der Struktur des chromatins zuordnen Wechselwirkungen zwischen potenziellen BMD-verwandten gen-Promotoren und Regionen beherbergen genetische Varianten im Hinblick auf die BMD Biologie.
Die Studie aufzeigte zwei neuartige Gene, ING3 und EPDR1, was wiederum zeigte starke Effekte auf die menschliche Osteoblasten. „Wir sind zwar nicht auszuschließen andere mögliche ursächliche Gene in diesen Regionen, die ING3 gen besonders auffielen, weil wir fanden, dass die genetische signal in dieser region wurde der stärkste Zusammenhang mit der Knochendichte am Handgelenk — die große Website der Fraktur bei Kindern“, sagt Chesi.
Hankenson darauf hingewiesen, „Das uns andeutet, dass follow-up-Studien, welche biologische pathways betroffenen gen, können Ihnen die Ziele für Therapien zur Stärkung der Knochendichte und letztlich zu verhindern Frakturen.“ Forscher haben lange bekannt, dass Knochen-Entstehung während der kindheit stärken die Gesundheit der Knochen im Erwachsenenalter. Diese neue Linie der Forschung präsentieren können Strategien zum Aufbau auf diesem wissen.
Grant fügte hinzu, dass der analytische Ansatz, die in dieser Studie konnte eine Breite Anwendung in der Untersuchung anderer genetischer Krankheiten-einschließlich der pädiatrischen Bedingungen. Sein team arbeitet mit Forschern an den HACKEN und anderen Zentren zu generieren Atlanten des promoter-Variante Interaktionen über mehrere Zelltypen. „Unsere Hoffnung ist, dass dieser Ansatz und diese Atlanten bieten konnte große Ressourcen im Handwerk gezielte Behandlungen für viele verschiedene Krankheiten, einschließlich bestimmter pädiatrischen Krebserkrankungen, diabetes und lupus.“
Die National Institutes of Health (grant HG010067) unterstützt diese Forschung.