3D-Struktur des proteins zeigt einen neuen Mechanismus für die zukünftige anti-Krebs-Medikamente

Ein Forscherteam der Medical University of South Carolina (MUSC) entdeckt hat, einen neuen Mechanismus für eine Klasse von anti-Krebs-Medikamente, bekannt als E1-Hemmer.

Ihre Ergebnisse, veröffentlicht in „Nature Communications“ am 4. Dezember 2018, reveal a novel binding site, fördern die Medikamentenentwicklung effizienter E1-Hemmer.

Das team wurde geleitet von Shaun Olsen, Ph. D., assistant professor für Biologie und Molekulare Biologie an der MUSC und ein Mitglied der Entwicklungs-Krebs-Therapeutika-Programm an hollings erstellt Cancer Center.

Olsen hat sich in seiner Karriere an der Lösung des 3D-Strukturen von Proteinen. Olsen und sein team nutzen diese protein-Strukturen zu modellieren Interaktionen mit anderen Molekülen, einschließlich potenzieller neuer Medikamente.

In dem Artikel, Olsen und sein team berichten, dass Sie entdeckt eine neue Seite an einem protein, SUMO-E1, das ist ein Ziel für E1-Hemmer. Die neue Bindungsstelle befindet sich in der Mitte des proteins und wurde vorher gedacht, um außer Reichweite sein. Olsens team entdeckt eine alternative Konformation des proteins durch die Website und ermöglicht einen neuen inhibitor (COH000; Sumo Biosciences, Inc., Pasadena, CA) zu binden.

„Wir identifizierten eine druggable Website auf dieses Enzym, das war bislang unbekannt“, sagt Olsen. „Der neue inhibitor-Bindungsstelle ist völlig unzugänglich in allen bisherigen Strukturen, das ist ziemlich bemerkenswert. E1-Strukturen wurden gelöst vor, und diese Seite ist verborgen in Ihnen allen.“

E1-Inhibitoren Ziel der ubiquitin-Proteasom-system (UPS). Wenn Sie denken, dass der eine Zelle als protein-produzierenden Fabrik, die UPS ist die Qualität control center. Das system ist dafür verantwortlich, dass Proteine sind „up-to-code“ und in der Lage, Ihre Aufgaben ausführen zu können. Die USV hilft bei der Erhaltung gesunder Proteine innerhalb der Zelle; allerdings, wenn es Störungen, Krankheiten wie Krebs können auftreten.

Es gibt zahlreiche Medikamente, die beide auf dem Markt und in klinischen Studien, dass das Ziel die verschiedenen Teile der USV. Proteasom-Inhibitoren, zum Beispiel, werden Häufig verwendet, zur Behandlung von Multiplem Myelom.

Basierend auf präklinischen Studien, E1-Inhibitoren zeigen, die als potenzielle antitumor-Agenten, aber es gibt Hindernisse, um diese in die Klinik.

„Wenn Sie sich entwickeln, eine Droge, die Sie wollen, Sie werden sehr spezifisch für das protein von Interesse mit keine Kreuz-Reaktivität mit anderen Zielen oder Proteine, denn das kann negative Nebenwirkungen hervorrufen,“ Olsen erklärt.

Es war schwierig zu entwickeln, E1-Inhibitoren mit Spezifität für das Ziel von Interesse. COH000 wurde ursprünglich entdeckt von Olsen ist Mitarbeiterin an der Stadt der Hoffnung, die abgeschirmt über 300.000 verbindungen für E1-Hemmer. COH000 wurde für diese Studie ausgewählt wegen seiner Spezifität für die Hemmung der SUMO-Enzyme, aber wie der inhibitor funktioniert und wo es an das Enzym bindet, völlig unbekannt waren.

Dank Ihrer hohen Auflösung 3D-Struktur und COH000 die neuartigen Wirkmechanismus, Olsen und sein team haben eine neue Möglichkeit gefunden, um dieses Hindernis zu überwinden. Entdeckung der neuen binding-site „öffnet die Tür“ zu konzipieren, spezifische Hemmstoffe für andere Enzyme als auch.

„Dieser inhibitor ist anders als die Vorherige-Hemmer“, erklärt Zongyang Lv, Ph. D., ein postdoctoral fellow in Olsen ‚ s Labor und co-erste Autor auf der Studie. „Die Tasche, wo der inhibitor bindet bietet nützliche Informationen für die Weiterentwicklung dieses Medikament oder die Entwicklung von ähnlichen Inhibitoren.“

Zu lösen, protein-Strukturen, Olsen s lab verwendet einen leistungsstarken Technik namens Röntgen-Kristallographie. Diese Technik erfordert eine hohe Energie-Quelle, produziert Intensive Röntgen-Strahlen, trifft das kristallisierte protein und schaffen eine deutliche Beugungsmuster verwendet, um die 3D-Struktur des proteins.

Die wichtigste (und oft schwierigste) Teil des Prozesses ist das erreichen einer geeigneten protein-Kristall.

„Die Kristalle sind einzigartig“, erklärt Lv. „Sie sind eine geordnete Wiederholung einer einzelnen Substanz mit der Fähigkeit zur Erzeugung von beugungsmustern, die uns erlauben, zu berechnen Elektronendichte.“

Das Ergebnis ist ein 3D-Modell, mit dem Sie visualisieren die Interaktion von Medikament verbindungen mit target-Proteinen (siehe beigefügte video).

„Wir lernen die Geheimnisse der Natur, wie diese Moleküle Funktion, und wir tun es in einer Weise, dass wir tatsächlich mit unseren Augen sehen,“ Olsen-Staaten. „Durch die Dinge zu verstehen, auf molekularer Ebene, können wir Sie für das größere wohl.“

Der nächste Schritt ist die Verwendung der Informationen aus der 3D-Struktur zu entwerfen, die mehr spezifische und effiziente Inhibitoren mit starker antitumor-Eigenschaften.